進行肝細胞癌に対するレンバチニブ含浸ビーズを用いた新規IVR治療の開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K16800
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 佐藤 健司 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (80773788)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: IVR / 肝動脈化学塞栓療法 / 肝細胞癌 / 分子標的薬 / レンバチニブ / 薬剤溶出性ビーズ / ハイドロゲル

Outline of Annual Research Achievements

肝細胞癌に対する肝動脈化学塞栓療法（TACE）は代表的なInterventional Radiology (IVR)治療法の一つであり、標準治療として以前から広く行われている。また近年、新規Tyrosine kinase inhibitor (TKI) であるレンバチニブが承認され、これまでの分子標的薬と異なり高い奏効率を示すことから肝細胞癌に対する標準治療として注目を集めている。申請者はこれまで、薬剤溶出性ビーズへの抗癌剤の含浸に関する基礎研究を行ってきた。抗癌剤含浸ビーズを用いたDrug-eluting beads-TACE (DEB-TACE) は、ビーズの徐放性により腫瘍内の抗癌剤濃度を高めることができ、現在も臨床で広く行われている。レンバチニブを薬剤溶出性ビーズに含浸させ、肝細胞癌に効率良く投与できれば、さらなる強い抗腫瘍効果が期待できる。本研究では、Ex vivoでレンバチニブの薬剤溶出性ビーズへの含浸の程度および溶出速度を、in vivoでレンバチニブ含浸ビーズの生体内薬物動態と抗腫瘍効果を評価する。
Ex vivo実験において、薬剤溶出性ビーズであるヘパスフィアへの抗癌剤含浸量はさほど多くなく、抗腫瘍効果を得るために必要な抗癌剤溶出が得られないことが示唆された。よって、薬剤溶出性ビーズに代わり、特殊なハイドロゲルを用いて、レンバチニブを肝腫瘍モデルに経動脈的に投与する方法を模索中である。In vivo実験においては、ラットの肝動脈にカテーテルを挿入するカテーテル技術を確立し、手技の精度向上に努めている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

COVID-19の影響で、Ex vivo実験のシステム構築や人員確保が予定通りに進まず、進捗状況は予定より遅れている。
Ex vivo実験においては、当初、薬剤溶出性ビーズであるヘパスフィアにレンバチニブを含浸させる予定であった。しかし、ヘパスフィアが薬剤を含浸する機序は、イオン結合ではなく、高分子化合物であるヘパスフィアが水分を吸収して膨潤するときに薬剤も一緒に吸収するという機序であり、抗腫瘍効果を発揮するためには十分な含浸量ではないと思われた。よって、レンバチニブを経動脈的に肝腫瘍組織に効率よく到達させるドラッグデリバリーシステム（DDS）として、ヘパスフィアに代わる別の高分子化合物を用いる必要があると思われる。In vivo実験においては、ラットの頚動脈アプローチで左右肝動脈にマイクロカテーテルを挿入するカテーテル技術を確立し、手技の精度向上に努めている。

Strategy for Future Research Activity

レンバチニブを経動脈的に肝腫瘍組織に効率よく到達させるドラッグデリバリーシステム（DDS）として、薬剤溶出性ビーズであるヘパスフィアの代わりに、温度によって形状がゾル状からゲル状に変化する特殊なハイドロゲルを使用する予定である。

Causes of Carryover

COVID-19の影響で実験が予定通りに進まず、次年度に実験を行う予定となったため。
分子標的薬であるレンバチニブ、新たに使用予定のハイドロゲル、ラット肝細胞癌モデル作成のためのラットや肝細胞癌株を購入する予定である。