リンパ管腫症モデルマウスによる発症メカニズムの解明と治療への応用

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K16912
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 野澤 明史 東北大学, 大学病院, 医員 (20772106)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リンパ管腫症

Outline of Annual Research Achievements

これまでにリンパ管腫症のマウスモデルは報告されておらず、溶骨性変化や多臓器での発生、乳糜胸水・腹水などのリンパ漏などリンパ管腫症における多彩な臨床症状を引き起こす発症メカニズムはよく分かっていない。しかし最近、NRAS遺伝子変異（Q61R）が病変部位のリンパ管内皮細胞に検出された。NRAS遺伝子変異（Q61R）によるリンパ管腫症の病態への役割を明らかにするために、NRAS遺伝子変異（Q61R）をリンパ管内皮細胞に生じるリンパ管腫症モデルマウスを作製し、解析した。
LoxP-Stop-LoxP（LSL）カセットとNRAS遺伝子変異（Q61R）が導入されたNRAS変異マウスの作製に成功した後、リンパ管内皮細胞特異的にNRASQ61Rを発現させるために、リンパ管内皮細胞特異的にCreERT2（タモキシフェン依存的に活性化するCre）を発現するマウス（Prox1-CreERT2マウス）と交配し、タモキシフェンを投与することにより、NRAS Q61R変異をリンパ管内皮細胞に生じるトランスジェニックマウスを作製した。
胎生期にリンパ管内皮細胞にNRAS変異（Q61R）を発現させたトランスジェニックマウスを解析したところ、著明な皮下浮腫が見られた。そのマウスの背部皮膚において、リンパ管に対する抗体（LYVE-1抗体）を用いたwhole mount 染色を行い蛍光顕微鏡下で観察したところ、コントロールと比較して、リンパ管腫症に特徴的な所見である異常に拡張・増殖したリンパ管が見られた。今後は、このリンパ管腫症モデルマウスの全身のリンパ管の詳細な解析や、RAS/MAPK経路を標的とした阻害薬の効果の検討などを行い、論文化を予定している。