2021 Fiscal Year Research-status Report
消化管蠕動運動における内因性ドパミンの新規制御機構の解明
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20K16964
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
中森 裕之 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (60824349)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 近位結腸 / ドパミン / パーキンソン病 / 蠕動運動 / 便秘 / 排便 / 消化管壁内神経系 / 構成的活性化受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、近位結腸の壁内神経系に存在するドパミン神経の運動制御における役割を解明することである。摘出したラットの近位結腸を用いて実験を行った。
これまでにドパミン神経が抑制性の遠心性神経に投射していることが示唆されたため、ビデオイメージング法によりターゲットとなる神経を同定した。一酸化窒素合成酵素阻害薬であるN^G-nitro-L-arginine（L-NA）は蠕動運動の発生を大きく減少させるため、腸管最大径を指標にした。ドパミン再取込阻害薬であるGBR12909は近位結腸の最大径を増加させ、D1様受容体拮抗薬SCH23390は最大径を減少させた。L-NAおよびテトロドトキシンにより、GBR12909による弛緩作用は抑制されたが、SCH23390の収縮作用は阻害されなかった。
D1様受容体が構成的活性化受容体である可能性を検討するために、ドパミン神経毒である6-hydroxydopamine（6-OHDA）を用いて、消化管のドパミン枯渇による影響を検討した。6-OHDA処置ラットでは、GBR12909は無効であったが、SCH23390の作用は認められた。これらの結果を論文にし、投稿予定である。
研究過程で、腸内分泌細胞から分泌されるglucagon-like peptide 1(GLP-1)が蠕動運動を亢進させることを見出したため、これについて詳しく解析した。GLP-1は内在性一次求心性神経に発現するGLP-1受容体に作用し、calcitonin gene-related peptideを放出させ、蠕動運動を亢進させることを明らかにした。また、短鎖脂肪酸による蠕動運動の促進にGLP-1が関与していることも示唆された。この成果を英文科学雑誌にて発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は内因性ドパミンの標的神経が一酸化窒素作動性神経であることを同定できた。この結果は、前年度に実施した免疫組織化学的実験の結果と一致した。また、D1様受容体が構成的活性化受容体であることをパーキンソン病様の病態モデルラットを使用することで明らかとなった。これらの内容は3年目に取り組む予定であったが、すでにデータが揃ったため、投稿する準備に取り掛かっている。
さらにストレス時の消化管ドパミン神経の機能について検討するために、水回避ストレスの実験系を確立した。予備実験ではあるが、ストレス実験での新しい知見も得ているため、次の実験が展開可能となっている。
これらのドパミン研究の成果に加え、GLP-1関連の論文をAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.誌に公表していることから、おおむね順調に進展していると自己評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究成果を早期に投稿する。
ストレス実験は水回避ストレスを5日間負荷するため、長期的な実験計画となる。そこで、短期的に実験可能なGLP-1の研究と並行して実施する。ビデオイメージング法および免疫組織化学的手法を駆使し、ドパミン神経の機能の変化を解析する。
ストレス実験終了後、トリニトロベンゼンスルホン酸大腸管腔内投与による大腸炎モデルラットを使用した研究に移行し、消化管ドパミン神経が大腸炎から回復した後の運動機能に対してどのように寄与しているのかを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
前年度に60万円以上の次年度使用額が生じ、2台目の実験台作製に利用した。その際に、4千円ほど余ったものであり、次年度の消耗品の購入に充てる。
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