2022 Fiscal Year Research-status Report
若年時の高脂肪食摂取が上皮バリア破綻をもたらす機構と疾患発症における意義の解明
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20K17007
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
中田 一彰 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 共通実験室 研究員 (20849244)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 高脂肪食 / 腸上皮 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ライフスタイルの変化に伴う、若齢時からの肥満や代謝制御異常が、将来的な悪性疾患の発症リスクにどの程度関与するかの詳細は不明である。本研究では、管腔と体内を隔て、食事の影響を最前線で受ける腸上皮に着目し、若齢時からの高脂肪食摂餌が腸管機能に及ぼす影響を詳細に解析するとともに、その分子メカニズム並びに悪性疾患発症リスクに及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。
昨年度までに、高脂肪食のラードを飽和脂肪酸、または不飽和脂肪酸に置き換えた餌を作製し、これら異なる脂質が腸管に及ぼす影響を解析した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスで増殖細胞が増加することを見出した。また、腸管オルガノイド培養系に飽和脂肪酸を添加したところ、クリプト形成率が不飽和脂肪酸添加よりも亢進したことから、飽和脂肪酸は直接上皮細胞に作用して細胞増殖を促進することが明らかになった。さらに、大腸癌マウスモデルであるAPCMin/+マウスを用いて、脂質の種類の違いが疾患発症に及ぼす影響を検討した結果、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。
今年度は、発癌物質アゾキシメタン(AOM)投与にデキストラン硫酸塩(DSS)飲水投与を組み合わせた炎症－発癌を用いた検討を行った。APCMin/+大腸癌モデルと同様に、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で腫瘍形成が促進されることが明らかになった。飽和脂肪酸による悪性疾患発症のメカニズムを解明するため、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌マウスより分離した腸上皮細胞のシングルセル解析を実施した。解析の結果、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群の増殖細胞クラスターにおいて、脂質代謝に関連する遺伝子の発現が対照群と比較して亢進していることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、飽和脂肪酸による増殖細胞の増加や腫瘍形成の促進のメカニズムを明らかにするためシングルセル解析を実施した結果、飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群の増殖細胞クラスターにおいて、脂質代謝に関連する遺伝子の発現が対照群と比較して亢進していることが示された。さらに、飽和脂肪酸が結合するタンパク質の発現が、不飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群と比較して飽和脂肪酸含有高脂肪食摂餌群で高いことを見出している。シングルセルレベルでの遺伝子発現解析により、食事由来の飽和脂肪酸による腸上皮恒常性の破綻に寄与する分子メカニズムを明らかにしたことから、今年度の目標は達成している。現在、当該分子に対する阻害剤を用いた検証実験を実施中であり、ノックアウトマウスの作製にも着手している点から、本研究はおおむね順調に進展していると考えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
若齢時の高脂肪食摂餌による疾患発症のメカニズムの解析の続き：
飽和脂肪酸による増殖細胞の増加や腫瘍形成の促進に、その結合タンパク質が関与しているかについて、阻害剤やノックアウトマウス作製を通じて検証を進め、分子メカニズムを解明する。
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