四次元イメージングを用いた治療抵抗性がん幹細胞の時空間ダイナミクスの理解

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17030
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 太田 悠木 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (80867549)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 幹細胞 / 休止細胞 / 化学療法耐性

Outline of Annual Research Achievements

近年の化学療法の進歩により、切除不能消化器進行がんの治療成績は飛躍的に向上してきたが、根治治療は達成されていない。このような難治性は、化学療法耐 性と腫瘍再構築能を併せもつ「がん幹細胞」による腫瘍再発性に起因すると考えられている。本研究では、患者由来がんオルガノイド技術、ゲノム編集技術、 生体機能マーカーの多色蛍光可視化とその生体イメージング技術を駆使し、イメージング解析次元と時空間分解能の向上を図ることにより、これまで未達成であった生体内における臨床がんの化学療法耐性の動態を詳細に解析する事を目的としている。本年は初年度に作成したがん幹細胞と休止期およびがん幹細胞子孫の系譜を同時に可視化出来る患者由来オルガノイドと二光子顕微鏡を用いたin vivo観察技術により、がん幹細胞ダイナミクスの詳細な観察及びがん幹細胞の化学療法耐性獲得機構および再発のトリガーとなるシグナルの探索を行った。その結果、がん幹細胞の中には休止期にある細胞が存在し、その休止がん幹細胞が化学療法耐性を有することを見出した。当メカニズムを規定するシグナル因子を探索するため、in vitro及びin vivo双方での４次元ダイナミクス解析及び遺伝子発現解析を行い、がん幹細胞の休止状態の維持には基底膜との細胞接着シグナルが重要な役割を果たすことを見出した。また、化学療法後に残存した休止がん幹細胞の再増殖にも基底膜との接着シグナルの活性化が必要であることを明らかにした。本研究成果をまとめた論文を現在投稿中である。