FGF19・FGFR4シグナル阻害による肝癌分子標的薬の新規治療戦略

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17041
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 神崎 洋彰 千葉大学, 医学部附属病院, 医員 (10835086)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / マルチチロシンキナーゼ阻害薬 / FGF19 / FGFR4 / VEGF / 耐性

Outline of Annual Research Achievements

肝癌細胞株Huh7細胞において、レンバチニブ耐性細胞株を用いて、肝細胞癌の重要な治療標的であるVEGFシグナルに着目した。耐性細胞株におけるVEGF分泌能を測定すると、コントロールと比較して、レンバチニブ耐性細胞株ではVEGFの分泌能が上昇していた。Wound-healing assayを行うと、コントロールと比較して、レンバチニブ耐性細胞株では24時間後、48時間後のwound closureは上昇していたが、マルチチロシンキナーゼ阻害薬カボザンチニブを使用すると、上昇していたwound closureは低下した。また血管内皮細胞株HUVECを用いたTube formation assayを行うと、コントロールと比較して、レンバチニブ耐性細胞株ではjunction数、segment数、および総長は上昇していたが、カボザンチニブを使用すると、上昇していたjunction数、segment数、および総長は低下した。進行肝細胞癌患者におけるレンバチニブ投与後(n=20)の血清VEGFを測定すると治療前と比較して血清VEGFは上昇していた。また進行肝細胞癌患者におけるソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ投与前および病勢増悪後のVEGF-A遺伝子発現を比較するとレンバチニブ投与例においてVEGF-A遺伝子発現が投与前から病勢増悪後にかけて上昇していた。FGF19・FGFR4シグナルの強力な阻害は、マルチチロシンキナーゼ阻害薬による抗腫瘍効果に重要である。また血清FGF19濃度は、ソラフェニブ投与患者における治療効果予測、生存予測のマーカーとして機能する可能性がある。ソラフェニブ耐性獲得後はFGF19・FGFR4シグナル阻害が耐性克服に重要で、レンバチニブ耐性獲得後はより強力なVEGFシグナル阻害が耐性克服に重要である可能性がある。