2022 Fiscal Year Annual Research Report
三量体Gタンパク質を介した心不全進展の新規発症機序の解明と治療法の開発
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20K17077
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
稲住 英明 京都大学, 医学研究科, 医員 (10844037)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は独自に開発した心不全モデルマウスを解析することにより、心血管病における役割が明らかでなかった抑制性Gタンパクαサブユニット(Gαi/o)ファミ リーのサブタイプの一つであるGαoが、不全心室筋で発現増加し、心不全の発症・進展に寄与するという新知見を見出すに至っている。本申請研究は、Gαoの発現増加が心不全の発症、進展にいたる分子メカニズムについて、刺激を加えた培養心室筋細胞や心不全モデルマウス由来の心室筋を用いた生化学的、分子生物学的手法により明らかにすることで、新規心不全治療・予防法の開発を目指すものである。 当該年度では昨年に引き続きラット新生仔心室筋細胞を用いてin vitroの解析を行った。
複数のGPCRに対し共免疫沈降を行い、Gαoと共役するGPCRの候補を得たがその阻害薬は心不全モデルマウスの表現系を改善しなかった。
またGαoの発現増加によりマウス心室筋細胞のL型Caチャネル電流の局在が変化する(T菅ではなく細胞表面膜を介したL型Caチャネル電流が増加する)ことが明らかとなったのでそのメカニズムに迫るために、各種心不全モデルマウスから心室筋細胞を単離し、免疫細胞染色を行うことでL型Caチャネルの細胞内局在について評価を行った。 結果として、Gαoの発現上昇によりL型Caチャネルの心筋細胞膜における局在については変化を認めなかったため、L型Caチャネルの活性（開口確率）を細胞表面膜で局所的に上昇させることでL型Caチャネル電流が増加していること、またそれは心機能の変化に先立って生じていることが明らかになった。
一方免疫細胞染色でGαoの局在について評価を行ったところ、T管にはほとんどなく細胞表面膜に限局していることが明らかになった。このことから細胞表面膜におけるL型Caチャネル電流の増加は細胞表面膜においてGαoが増加することが原因と考えられた。
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Research Products
(4 results)
