低酸素曝露動物モデルにおいてT型Caチャネル阻害剤に胎児遺伝子抑制作用はあるか

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17089
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 佐々木 誠 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (90710963)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: T型カルシウムチャネル阻害剤 / 低酸素 / 肺高血圧 / 胎児遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

成体を低酸素環境におくと, 胎児遺伝子の再活性化によりT型カルシウムチャネルが再発現し, 心筋のリモデリングや不整脈の原因となる. また, 副腎ではカテ コラミンの分泌が亢進する. 本研究では, T型カルシウムチャネル阻害剤が副腎からのカテコラミンの分泌を抑制し, 心臓のリモデリングや不整脈を予防することを示す.

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2020年度に低酸素チャンバーを導入し, 研究を行う設備を整備したが, 使用予定であったT型カルシウムチャネル阻害剤(NNC55-0396)には横紋筋のアポトーシスと筋萎縮を誘発する作用があることをLi(Cell Death and Disease 2020)らが報告した. そのため, 研究を一時中断することとした. 今後, 投与経路を変更し, 特定の臓器にのみ作用させる方法を検討する.

Strategy for Future Research Activity

T型カルシウムチャネル阻害剤は, 低酸素状態における肺動脈の平滑筋細胞の増殖を抑制し, 肺高血圧の進行を抑制することが知られている. しかし, T型カルシウムチャネル阻害剤を全身に投与すると, 横紋筋のアポトーシスと筋萎縮を起こすことがあるため, 全身投与は難しい. そのため, T型カルシウムチャネル阻害剤の投与経路を気管内投与に変更することで投与量を制限し, 横紋筋への影響を軽減しつつ, かつ, 肺高血圧の進行を抑制できるかどうかを検討する.

Causes of Carryover

使用予定薬剤のNNC55-0396が横紋筋のアポトーシスと萎縮を誘発することが報告されたため, 研究を一時中断していた. この点を研究計画を変更することで対応する. まず, 薬剤の投与経路を変更し, 対象臓器を肺動脈に変更する. 次に, 投与量を減量し, 横紋筋への影響を軽減する. .以上の様に, 研究計画を変更し, 実験を再開する予定である.