カルモジュリンキナーゼを標的としたインフラマソーム制御による新しい心不全治療

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17119
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 末冨 建 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40749842)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: カルモジュリン依存キナーゼ / インフラマソーム / 線維化 / マクロファージ / HFpEF / 左室拡張能

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの細胞実験により、マクロファージ内のCaMKIIシグナルを抑制することにより、心負荷に伴う炎症反応の伝播が軽減することが示された。
本年度はCaMKIIの臓器特異的遺伝子組み換えマウス作成と、同マウスによるin vivoでの評価を主に行った。同マウスでは大動脈縮窄に伴う慢性圧負荷モデルでの炎症反応および線維化シグナルが野生型と比較して有意に軽減し、慢性期の左室心筋リモデリングが抑制されたほか、高脂肪食およびL-NAME (N-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride) 投与による2-hit theoryに基づく左心機能が保持された心不全（HFpEF）モデルにおいて左室心筋の線維化抑制が顕著であり、心エコーにおける拡張能指標が維持され、肺重量が有意に軽減していた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CaMKIIの臓器特異的遺伝子組み換えマウスの慢性圧負荷モデルおよびHFpEFモデルの解析が順調であった。

Strategy for Future Research Activity

上記結果およびマクロファージ内（特に細胞膜）のCaMKIIと炎症・線維化シグナルの接点についての更なる解析をあわせ結果をまとめる。

Causes of Carryover

年度途中までマウス樹立に期間を要したこと、複数の学会発表がいずれもオンラインとなり旅費が発生しなかったことが主な要因である。現在は十分な個体数を確保できており、最終年度でin vivoの解析を完了させ結果をまとめる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, San Diego(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California, San Diego
• [Journal Article] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension. (2022)
  • Author(s): Shinji Tanaka, Takeshi Yamamoto, Mei Mikawa, Junya Nawata, Shohei Fujii, Yoshihide Nakamura, Takayoshi Kato, Masakazu Fukuda, Takeshi Suetomi, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Takayuki Okamura, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 22 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2022.02.003.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Sterile Inflammation through Ca2+/ Calmodulin-Dependent Protein Kinase II is Essential for Adverse Cardiac Remodeling (2021)
  • Author(s): Takeshi Suetomi, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Satomi Tateda, Michiaki Kono, Toshiro Kajii, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano.
  • Organizer: The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society (JCS2021)
• [Presentation] Anti-inflammatory approach targeting CaMKIIδ as a novel therapeutic strategy to the heart failure (2021)
  • Author(s): Takeshi Suetomi, Masafumi Yano
  • Organizer: The 5th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [Presentation] Sterile inflammation through Ca2+/ Calmodulin-dependent protein kinase II signaling is essential for adverse cardiac remodeling (2021)
  • Author(s): Takeshi Suetomi, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Satomi Tateda, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • Organizer: European Society of Cardiology Congress 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sterile inflammation through Ca2+/ Calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) signaling is essential for adverse cardiac remodeling (2021)
  • Author(s): Takeshi Suetomi, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Satomi Tateda, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • Organizer: the 38th Annual Scientific Meeting of the Japanese Section of the International Society for Heart Research (ISHR)
  • Int'l Joint Research