乳がん化学療法による心毒性のメカニズムの解明とリスク患者の層別化

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17159
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 北田 諒子 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (70735050)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 腫瘍循環器学 / 薬剤性心筋症 / 乳がん / トラスツマブ

Outline of Annual Research Achievements

日本人の約3人に1人が悪性新生物で亡くなっている。がんの罹患率が増加する一方で、治療法の進歩で寛解率や治癒率も上昇している。乳がん患者においても同様で、それに伴い、アントラサイクリン系薬剤や分子標的治療薬、特にHER2阻害薬であるトラスツマブ(TRZ)による薬剤誘発性心筋症も多く経験されるようになった。TRZの代表的な副作用の一つに左室収縮能の低下による心不全があり、20人に1人程度の頻度で発症する。薬剤誘発性心筋症は、時に致死的となるため、発症予測、治療法の確立は急務である。
TRZによる薬剤誘発性心筋症の危険因子として、50歳以上、基礎心疾患の存在、ドキソルビシン（DOX）の併用があげられる（J. Clin. Oncol., 23: 2900-02, 2005.）。機序としては、心筋細胞障害と血管内皮細胞障害の二つが考えられている（Circ. Res., 111: 1376-1385, 2012.）。HER2たんぱく質が心筋の恒常性維持に重要であることは動物実験により解明されている。多くは投与を中止すると改善するが、心不全を発症する患者の遺伝背景や心毒性をきたす分子機序は不明である。
本研究では、乳がん患者から採取した血球からiPS細胞を樹立し、心筋に分化させることで、患者の遺伝背景を持つ心筋細胞のプラットフォームを作成し、TRZ添加後の細胞応答を心不全発症例と非発症例で比較検討する。本研究により、TRZによる乳がん化学療法による心毒性のメカニズムを解明し、心毒性を生じるリスクの高い患者を層別化し、最終的には治療法の開発へと繋げていきたいと考えている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は、乳がん患者において、トラスツマブ（TRZ）とドキソルビシン（DOX）併用で心不全を発症した患者および対象症例からiPS細胞を樹立した。当初は4症例を計画していたが、現状1症例、対象1症例からのiPS細胞の樹立にとどまっている。iPS細胞の多分化能について評価した後、iPS細胞を心筋細胞へ分化させる。分化させた心筋細胞を採取し、心筋細胞への分化を評価する。評価後、day24の心筋細胞を採取し、各患者群でプロテオミクス解析を行う。現在、心筋細胞への分化を評価している段階であり、今後、薬剤負荷による違いについて、今年度、評価する予定となっている。また、引き続き、乳がん患者における治療後の対象患者からの血液採取およびiPS細胞の樹立を続けていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

iPS細胞を用いた患者の遺伝背景を持つ心筋細胞のプラットフォームの作成
山中らにより樹立されたヒトinduced pluripotent stem cell(iPS細胞)の技術で、患者のiPS細胞を作成し、様々な細胞に分化させ、毒性の評価や、分子機序の解明が可能となった。分化させた心筋細胞をプロテオミクス解析し、発現を制御する関連遺伝子の相違をみることで、遺伝背景を解明し、治療法の発見が可能となる。
TRZにより障害を受けた細胞と細胞障害を受けないiPS細胞由来の心筋細胞の間で、どのような細胞特性の相違が存在するのかを解析する。
TRZ治療により心毒性を生じるリスクの高い患者を層別化できるかを検討する。

Causes of Carryover

今年度は昨年度に購入した物品に追加し、主に実験に必要な物品を今後も購入し研究を継続する予定となっている。