2022 Fiscal Year Research-status Report

右心不全特異的な分子標的療法の創出に向けた基盤研究

Research Project

Project/Area Number	20K17167
Research Institution	Kurume University
Principal Investigator	伊藤章吾久留米大学, 医学部, 助教 (60647808)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords	右心不全 / 補体経路 / 肺動脈結紮術 / マウス / C3a
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、右心不全に対する分子標的療法を創出することを目的とした研究である。なぜなら、右心不全に対する特効薬はなく、右心不全があることによって薬物治療の選択が難しくなるからである。右心不全だけを改善する治療ターゲットを探すため、網羅的遺伝子発現解析を行うと、右心室で補体副経路が活性化していることが分かった。補体副経路は自然免疫に重要なタンパクであるが、心臓での役割は分かっていない。補体副経路を阻害することでマウスの右心不全モデルで右室機能が悪化しなかったことから、補体副経路を阻害すれば右心不全を治療できるようになると考え、メカニズムの解明を行いたい。現在主にわかっていることとして、肺動脈結紮マウスモデルを用いると右室不全の進展が有意に抑制されること、心不全や線維化関連遺伝子発現がC3ノックアウトマウスで抑制されること、C3KOマウスの肺動脈結紮マウスでは催不整脈性が抑制されること、これらと同様の事象がC3a受容体阻害剤によっても確認された、これらのことが明らかになった。このことを基に、培養細胞を用いた実験で、C3aの直接の下流にあたる転写制御因子をいくつか同定したこと、既知のケモカインの発現量もC3-C3a経路の阻害によって低下し、さらにこの現象はin vivo-in vitroに共通して認められた。これらの主たる表現系を基に、メカニズムを解明するために追加の実験系をいくつか確立し、さらなる解析を進めている。特に、右室疾患と催不整脈性の関連が知られており、不整脈の誘発実験(ペーシングなど)、単離心筋の性質の検討を行う。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason C3ノックアウトマウスに対して肺動脈結紮術を行ったところ、右心不全の進展が抑制された。このメカニズムを検討する目的で、心筋単離実験や心臓カテーテル検査などを追加して行う必要があったことや、論文投稿に当たり追加実験を繰り返し要求されたため、研究期間の延長の必要性が生じた。
Strategy for Future Research Activity	現在、論文投稿中であり、追加した実験系(ノックアウトマウスの心筋単離実験・心臓カテーテル法による圧血行動態評価)を中心に検討を重ねている。とくに単離心筋の不整脈解析を行った経験は乏しく、時間を要している。また、統計学的解析のやり直しを行っている。
Causes of Carryover	COVID19蔓延下でマウス交配実施数を制限し、動物実験の進捗が当初よりも大幅に遅れているため。