BET阻害によるDNA損傷修復阻害効果を用いた新たな肺癌治療の開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17173
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 高島 雄太 北海道大学, 大学病院, 助教 (90848764)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肺がん / DNA修復 / 非相同末端結合 / 細胞周期 / BET

Outline of Annual Research Achievements

申請者はBET阻害がDNA2本鎖切断(DSB)修復機構であるNHEJを著明に抑制することを明らかにしており、既に報告している。NHEJは全細胞周期を通して機能することが知られているが、M期にある細胞に生じたDSBは、M期ではほとんど修復は起こらずG1期に移行した後にNHEJによって修復されることが報告されている。そこで、M期にDSBを引き起こす薬剤との併用効果を示すことが今後の臨床応用に向けて重要なのではないかと考えた。実際にそれを検討した報告は少ない。
微小管の脱重合を阻害してM期にDSBを起こすパクリタキセル(PTX)とBET阻害剤の併用効果について複数の非小細胞肺癌細胞株を用いて検討してみたところ、一部の細胞株においては相乗的な抗腫瘍効果が確認できた。NHEJ阻害剤であるA-196でも同様の結果が確認できた。また、その細胞株においてはPTXとBET阻害剤ないしはA-196の併用を行うことでDSBの指標であるγH2AXの発現が亢進し、DSBの修復遅延が生じていることも確認できた。しかし、その現象は一部の細胞株でしか確認できなかったため、今後その理由について検証を進めていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

候補と考えていた併用薬との相乗効果も示すことができ、その機序についての検証を今後行っていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

一部の細胞株のみでしか相乗効果が確認できていないが、その理由を明らかすることが臨床応用の一助となると考える。また、異種移植マウスモデルを用いた実験も検討中である。

Causes of Carryover

発注時期が年度末であったため次年度使用額が生じた。物品費として使用予定である。