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2022 Fiscal Year Annual Research Report

BET阻害によるDNA損傷修復阻害効果を用いた新たな肺癌治療の開発

Research Project

Project/Area Number 20K17173
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

高島 雄太  北海道大学, 大学病院, 助教 (90848764)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords肺がん / パクリタキセル / DNA修復 / 非相同末端結合 / 細胞周期
Outline of Annual Research Achievements

パクリタキセル(PTX)は微小管の脱重合を阻害することでM期での細胞周期の停止(mitotic arrest)や異常な細胞分裂を起こし、DNA2本鎖切断(Double-strand break: DSB)を引き起こすことで抗腫効果を示す。PTX耐性の機序としてmitotic slippageがあり、PTXによるDSBが生じた細胞はmitotic slippageによって早期にG1期に移行し、NHEJ機構を用いてDNA修復を行うことで細胞死を回避する。申請者らはNHEJ機構を抑制することでPTXの耐性機序を克服できるのではないかと考え、NHEJ阻害剤であるA-196や申請者らが以前に報告しているBET阻害剤によるNHEJ阻害効果を用いてPTX耐性の克服について検討した。
複数の非小細胞肺癌の細胞株を用いてPTXの抗腫瘍効果を確認したところ、H1299はPTX耐性であった。H1299ではPTXによるmitotic arrestの効果が小さく、M期停止の時間が短く、mitotic slippageがより多く起こっていた。A-196、BET阻害剤であるJQ1はH1299においてPTXと相乗的な併用効果を示したが、その他の細胞株では併用効果は認めなかった。A-196、JQ1はPTXとの併用によりH1299に対してDSBおよびアポトーシスを誘導し、post mitotic deathを増加させ、細胞死までの時間を短縮した。
PTXの感受性のあったA549を用いてPTX耐性株を作成した(A549-PR)。A549-PRではPTXによりmitotic slippageが増加し、A-196はPTXと相乗的な併用効果を示した。A549-PRに対してA-196とPTXの併用はDSBおよびアポトーシスを誘導した。

  • Research Products

    (2 results)

All 2022

All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Presentation] Inhibition of DNA damage repair for mitotic slippage after paclitaxel treatment in non-small cell lung cancer2022

    • Author(s)
      Kosuke Tsuji, Eiki Kikuchi, Yuta Takashima, Tetsuaki Shoji, Hajime Asahina, Junko Kikuchi, Naofumi Shinagawa, Jun Sakakibara-Konishi, Satoshi Konno
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 非小細胞肺癌のmitotic slippageに対するDNA修復阻害の有用性についての基礎的検討2022

    • Author(s)
      辻 康介、菊地 英毅、髙島 雄太、庄司 哲明、森永 大亮、伊藤 祥太郎、髙橋 宏典、朝比奈 肇、菊地 順子、品川 尚文、榊原 純、今野 哲
    • Organizer
      第63回日本肺癌学会学術集会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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