2021 Fiscal Year Research-status Report
Exploration of differentiation programs in lung cancers using epigenomic profiling
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20K17192
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
佐藤 崇 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (20464836)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エピゲノム / 肺がん / 分化プログラム / 不均一性 / 肺大細胞神経内分泌がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは、肺大細胞神経内分泌がん（LCNEC）症例を中心にホルマリン固定パラフィン包埋組織検体のH3K27ac クロマチン免疫沈降シークエンシング（ChIP-seq）解析を行った。神経内分泌分化を有する肺がん腫瘍、主にLCNECにおいて、小細胞肺がんにおいて知られているASCL1、NeuroD1、POU2F3、YAP1といった神経内分泌細胞系統因子の個々の腫瘍組織における優位性のパターンを確認した。転写プログラムのパターンを調べるためChIP-seqシグナルを用いたクラスタリング解析を行い、さらに各種免疫染色およびゲノムプロファイリングを行った。その結果、一つのサブタイプはASCL1とNKX2-1を中心に規定されるより神経内分泌の特徴をもっていることが明らかになり、またこれまで知られていない分子機構の存在も示唆された。AACR Annual Meeting 2022にそれらの結果を報告した。さらに、サブタイプを規定するASCL1、NeuroD1、POU2F3、YAP1以外の候補転写制御因子を同定し、CRISPR/Cas9システムによるノックアウトおよび過剰発現系等の機能解析を行っている。
また、肺がんにおける分化プログラムの多様性・可塑性を明らかにするための独自の切り口として、混合型肺がんのエピゲノム解析・ゲノム解析を進めている。その結果、混合型肺がんの活性型エンハンサーのパターンは各病理組織像を反映していることを見出した。例えば、腺がん領域においてはNkx2-1、扁平上皮がん領域ではp63といった細胞系統因子にsuper-enhancerを有していた。その検討から肺がんの分化状態の可塑性に関わる候補転写制御因子の同定を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
次世代シークエンス解析・候補転写制御因子の機能解析に時間を要している。実験系でtrouble shootingを要することがあったが、都度解決して研究を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
LCNECにおける転写プログラムの多様性に寄与する候補転写制御因子の機能解析を進める。併行して混合型肺がんの転写プログラムのパターンをさらに検討し、見出した候補因子の機能解析を進める。機能解析においてはCRISPR/Cas9システムによるノックアウトおよび過剰発現系、薬剤投与を用いてフェノタイプを評価する。エピゲノム解析に関しては、LCNEC、混合型肺がん、その他の組織型を含め、必要に応じて追加解析を行う。各種肺がんの分化プログラムの多様性・可塑性の解明、そして治療に結びつく脆弱性の有無の検討を行っていく。
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[Presentation] Epigenomic profiling identifies distinct neuroendocrine subtypes in lung cancer with neuroendocrine differentiation2022
Author(s)
Takashi Sato, Junko Hamamoto, Katsura Emoto, Takahiro Fukushima, Kai Sugihara, Masayuki Shirasawa, Yoshiro Nakahara, Satoshi Igawa, Yoshiki Murakumo, Takashi Kohno, Kouya Shiraishi, Hiroyuki Yasuda, Kenzo Soejima, Hideo Watanabe, Katsuhiko Naoki
Organizer
AACR Annual Meeting 2022
Int'l Joint Research
