Exploration of differentiation programs in lung cancers using epigenomic profiling

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17192
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 佐藤 崇 慶應義塾大学, 医学部, 共同研究員 (20464836)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: エピゲノム / 肺がん / 分化プログラム / 不均一性 / 肺大細胞神経内分泌がん

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは、肺大細胞神経内分泌がん(LCNEC)症例を中心にホルマリン固定パラフィン包埋組織検体のH3K27ac クロマチン免疫沈降シークエンシング（ChIP-seq）解析を進めた。データを集積し、活性型エンハンサーのパターン、すなわち転写プログラムのパターンに不均一性があることを確認した。
小細胞肺がんにおいて知られているASCL1、NeuroD1、POU2F3、YAP1といった神経内分泌細胞系統因子の個々の症例における優位性を、同じ悪性度の高い肺神経内分泌腫瘍に分類されるLCNECでも確認し、臨床的意義が示唆された。特にASCL1とNKX2-1によって規定されるサブタイプを同定し、典型的な神経内分泌的特徴を有していた一方、他のサブタイプを規定する候補転写因子についてCRISPR/Cas9システムによるノックアウトおよび過剰発現系機能解析を進めている。
また、肺がんにおける分化プログラムの多様性・可塑性を明らかにするための独自の切り口として、混合型肺がんのエピゲノム解析・ゲノム解析を進めている。その結果、混合型肺がんの活性型エンハンサーのパターンは各病理組織像を反映していることを見出した。例えば、腺がん領域においてはNkx2-1、扁平上皮がん領域ではp63といった細胞系統因子にsuper-enhancerを有していた。各々の分化プログラムが誘導される機構・分化プログラムに可塑性を生じる機構の検討を進め、その検討から肺がんの分化状態の可塑性に関わる候補転写制御因子を同定し、この候補転写制御因子について機能解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Exploring Molecular Subtypes of Small-Cell Lung Cancer and Other Pulmonary Neuroendocrine Carcinomas (2022)
  • Author(s): Sato Takashi、Naoki Katsuhiko
  • Journal Title: Haigan Volume: 62 Pages: 286～291
  • DOI: 10.2482/haigan.62.286
  • Open Access
• [Journal Article] Transcriptional Circuitry of NKX2-1 and SOX1 Defines an Unrecognized Lineage Subtype of Small-Cell Lung Cancer (2022)
  • Author(s): Kong Ranran、Patel Ayushi S.、Sato Takashi、Jiang Feng、Yoo Seungyeul、Bao Li、Sinha Abhilasha、Tian Yang、Fridrikh Maya、Liu Shuhui、Feng Jie、He Xijing、Jiang Jiantao、Ma Yuefeng、Grullon Karina、Yang Dawei、Powell Charles A.、Beasley Mary Beth、Zhu Jun、Snyder Eric L.、Li Shaomin、Watanabe Hideo
  • Journal Title: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Volume: 206 Pages: 1480～1494
  • DOI: 10.1164/rccm.202110-2358OC
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrative network analysis of early-stage lung adenocarcinoma identifies aurora kinase inhibition as interceptor of invasion and progression (2022)
  • Author(s): Yoo Seungyeul、Sinha Abhilasha、Yang Dawei、Altorki Nasser K.、Tandon Radhika、Wang Wenhui、Chavez Deebly、Lee Eunjee、Patel Ayushi S.、Sato Takashi、Kong Ranran、Ding Bisen、Schadt Eric E.、Watanabe Hideo、Massion Pierre P.、Borczuk Alain C.、Zhu Jun、Powell Charles A.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29230-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early-Stage Lung Adenocarcinoma MDM2 Genomic Amplification Predicts Clinical Outcome and Response to Targeted Therapy (2022)
  • Author(s): Sinha Abhilasha、Zou Yong、Patel Ayushi S.、Yoo Seungyeul、Jiang Feng、Sato Takashi、Kong Ranran、Watanabe Hideo、Zhu Jun、Massion Pierre P.、Borczuk Alain C.、Powell Charles A.
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Pages: 708～708
  • DOI: 10.3390/cancers14030708
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Epigenomic profiling identifies distinct neuroendocrine subtypes in lung cancer with neuroendocrine differentiation (2022)
  • Author(s): Sato T, Hamamoto J, Emoto K, Fukushima T, Sugihara K, Shirasawa M, Nakahara Y, Igawa S, Murakumo Y, Kohno T, Shiraishi K, Yasuda H, Soejima K, Watanabe H. and Naoki K
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Transcriptional circuitry of NKX2-1 and SOX1 defines a previously unrecognized lineage subtype of small cell lung cancer (2022)
  • Author(s): Kong R, Patel AS, Sato T, Yoo S, Sinha A, Tian Y, Jiang Y, Powell CA, Snyder E, Jiang J, Li S. and Watanabe H
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research