胸膜中皮腫に対する抗PD-1抗体と細胞傷害性抗体を用いた複合がん免疫療法の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17216
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 米田 浩人 徳島大学, 病院, 助教 (10776876)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 複合がん免疫療法

Outline of Annual Research Achievements

2018年、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブが悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma: MPM）に対して承認され臨床現場で使用されている。従来の化学療法に比較し良好な治療効果を認めるものの、その効果は限定的であり、新たな複合がん免疫療法の開発が求められている。研究者代表は、MPMの細胞膜に特異的に高発現する血小板凝集因子であるポドプラニンに注目し、抗体依存性細胞傷害活性（antibody-dependent cellular cytotoxicity: ADCC）を有する抗ポドプラニン抗体の前臨床研究を進めてきた。抗ポドプラニン抗体は、キメラ化あるいはヒト化抗体を作製し、臨床試験を目指して展開中である。本研究では、MPMに対する免疫チェックポイント阻害薬である抗PD-1抗体と抗ポドプラニン抗体による複合がん免疫療法の確立を目指した前臨床研究をマウスモデルを用いて検討することを目的とした。
まずは悪性胸膜中皮腫細胞株であるAB-1 HAを用いたマウス皮下移植モデルを用いて抗PD-1抗体と抗ポドプラニン抗体の併用効果について検討した。抗PD-1抗体と抗ポドプラニン抗体の併用では併用による相乗効果を認めなかったため、その他の免疫チェックポイント阻害薬である、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体を用いて抗ポドプラニン抗体との併用実験を行った。抗PD-L1抗体では併用による相乗効果は認めなかったが、抗CTLA-4抗体では抗ポドプラニン抗体との併用で相乗効果を認めた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の計画としては抗PD-1抗体と抗ポドプラニン抗体の併用で複合がん免疫療法の確立を検討したが、抗PD-1抗体と抗ポドプラニン抗体の併用では腫瘍縮小効果の上乗せ効果はみられず、その他の免疫チェックポイント阻害薬にてマウスモデルを作成中である。抗ポドプラニン抗体と抗PD-L1、抗CTLA-4抗体との併用のマウスモデルにて検討を追加した。抗PD-L1抗体と抗ポドプラニン抗体の併用では腫瘍縮小効果の上乗せは認められなかったが、抗CTLA-4抗体と抗ポドプラニン抗体での併用にて腫瘍縮小の上乗せ効果が見られたため、抗CTLA-4抗体の濃度を調整し、マウスモデルの作成中である。マウスモデル作成に時間を要したため、やや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

抗PD-1抗体と抗ポドプラニン抗体での併用にて有効性が確認できなかったため、抗CTLA-4抗体と抗ポドプラニン抗体の併用で実験を進めていく。抗CTLA-4抗体と抗ポドプラニン抗体の併用にて相乗効果を認めたが抗CTLA-4抗体単体での腫瘍抑制効果も強いため、抗体濃度を調整しながら実験を進めていく予定である。今後は採取組織のNK細胞の免疫染色など追加していき検討を進めていく予定である。