肺高血圧症の血管炎症におけるMyl9を介したCD69陽性細胞進展機構の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17227
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 栗山 祥子 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (30773626)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺動脈性高血圧症 / 肺血管内皮細胞 / 低酸素曝露 / CD69 / Myl9/12 / 微小血栓

Outline of Annual Research Achievements

肺動脈性肺高血圧症(PAH) は、慢性ウイルス感染症や膠原病に高率に合併することから、「血管の慢性炎症」が病態進展に関与することが知られているが、詳細な機構については未だ明らかでない。本研究では、PAHの血管炎症における活性化CD4陽性T細胞に発現するCD69と、その機能リガンドであるミオシン軽鎖（Myl9)の関与に着目した。
Myl9分子は炎症反応に伴って血小板から放出される因子であり、血管内でMyl9網目構造を形成し、CD69を発現した炎症細胞を組織内に誘導する因子として働くと考えられている。
令和3年度は肺動脈性肺高血圧症の特徴的な求心性内膜増殖病変を有するSugen5416＋低酸素曝露モデル(SuHxモデル)において、抗Myl9抗体投与による、病態の予防的効果および治療的効果を検討した。抗Myl9抗体の予防的投与およびモデル病態の形成後の治療的投与によって、SuHxモデルの右室収縮期圧および右心不全の重症度、血管リモデリングが改善し、肺高血圧症の病態の重症化が改善していることが確認された。病理学的検索により、内皮の異常肥厚および微小血栓形成の増悪が改善していることが示された。血管内皮細胞の単細胞レベルの解析により、内皮修復および血管新生に関わる遺伝子発現が抗体投与で改善していることを確認した。
また、ヒトPAHの保存血清を用い、後方視的解析を行ったところ、肺高血圧症の重篤な患者において血清Myl9値が有意に高値であることが示された。さらに、肺高血圧症の剖検例の解析により、異常増殖したヒト肺血管内皮細胞において、Myl9/12の染色強度が有意に増強していることが確認された。