エリスロポエチン受容体を介した急性腎障害の新規治療法の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17268
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 中山 陽介 久留米大学, 医学部, 助教 (00748486)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ADMA

Outline of Annual Research Achievements

エリスロポエチン（EPO）は動物実験では虚血障害に対して有効な薬剤である。一方、ヒトにおいてEPOは心腎血管系に対する保護効果は認めず、臓器障害は貧血よりEPO低反応性を引き起こす病態の方が大きいと考えられている。申請者は尿毒素物質の1つであるADMAがエリスロポエチン受容体低下を引き起こしEPO低反応性を誘導することを見出した。術後の急性腎不全や腎移植から生じる急性腎障害は不可避な医原性腎疾患で
あるが、障害発症が予想できるため予防可能な急性腎障害ともいえる。急性腎障害時のADMA-エリスロポエチン受容体を明らかにすることは、急性腎障害の新たな治療戦略となり腎臓分野へ貢献ができると考えている。本研究ではエリスロポエチン受容体を介した臓器保護戦略を、急性腎障害マウスを用いて創出する。エリスロポエチンは赤血球造血機能が主な作用であるが、 エリスロポエチンが神経細胞や心筋梗塞を保護する機能を持つことが証明された。これらの機序としてエリスロポエチンがエリスロポエチン受容体と結合することで細胞保護シグナルが活性化され、様々な細胞に対し抗apoptosis効果など直接の保護作用を有することが報告されている。申請者はエリスロポエチン受容体発現をNO合成阻害物質である非対称性ジメチルアルギニン(Asymmetric dimethylarginine: ADMA)が負に制御していることを明らかにした。本研究では急性腎障害時のADMA蓄積がエリスロポエチン受容体低下を介して虚血による腎障害を引き起こすと仮説をたて、エリスロポエチン受容体を標的とした急性腎障害の治療法の開発を目指している。本年度はHTS構築にむけ人工基質を用いた蛍光測定法による細胞内X活性の測定が可能となり、既知化合物1,234種類をスクリーニングし9種類の化合物をhitした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は新規化合物のスクリーニングとしてRBI(Robotic Biology Institute Inc.)所有のライブラリーを使用した。HTS構築にむけ人工基質を用いた蛍光測定法による細胞内X活性の測定が可能となり、既知化合物1,234種類をスクリーニングし9種類の化合物がhitし、研究進捗は概ね順調である。

Strategy for Future Research Activity

次年度はhitした化合物の中から、ADMA抑制を介した急性腎不全治療薬の可能性を検討する。