2020 Fiscal Year Research-status Report
悪性黒色腫腫瘍内微小環境における腫瘍随伴性マクロファージの役割の検討
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20K17337
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
神林 由美 東北大学, 医学系研究科, 助教 (50755303)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / 腫瘍随伴性マクロファージ / LL37 / IL-17 / 局所浸潤 / 血管新生因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、環境因子の悪性黒色腫腫瘍内微小環境に与える影響を、腫瘍随伴性マクロファージを中心に解析することにより明らかにすることを目的に施行した。その結果、特記すべき点として、悪性黒色腫の真皮内にIL-17で誘導されるマクロファージ刺激因子として知られているLL37の陽性細胞の比率が腫瘍のTステージに比例して上昇することを明らかにした。これは、古典的に知られていた黒色腫のTステージによる予後の悪化が、腫瘍随伴性マクロファージを介していることを示唆している。さらに、LL37により腫瘍随伴性マクロファージと同様のプロファイルをもつマクロファージをin vitroで刺激したところ、複数の血管新生因子を著明に増加させた。また、同時にこれらのマクロファージからTh17の遊走に関与する複数のケモカインの産生を促進することを明らかにした。これまでに我々は、皮膚有棘細胞癌や乳房外パジェット病など多くの皮膚悪性腫瘍においてIL-17が腫瘍の進展に関与することを示しているが、本研究により悪性黒色腫において新たなにIL-17と血管新生因子との相関性が示唆された。また、これらIL-17と血管新生因子の増加には、乾癬などに代表される炎症性皮膚疾患と同様にIL-17で誘導される抗菌ペプチドであるLL37を媒介することが明らかとなった。これら研究成果に加え、当該年度には共著者として14報、国際誌への掲載を行った。また、現在、主著として１報、国際誌への投稿を準備している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1年目である当概年度には、１）ヒト悪性黒色腫腫瘍部位の表皮細胞および腫瘍内浸潤細胞におけるAhRシグナルの確認、２）ヒト悪性黒色腫腫瘍部位におけるIL-17関連シグナルと臨床病期の相関性の解析、３）LL37のM2マクロファージに与える影響の検証、を行った。特記すべき点として、２）において、腫瘍の進達度（Tumor thickness）に比例して、LL37の発現細胞の比率が上昇することをデジタル顕微鏡で定量解析により明らかにした。これは、悪性黒色腫の腫瘍局所浸潤にIL-17関連因子であるLL37が強く関与していることを示唆する。興味深いことに腫瘍の同部位にはCD163陽性腫瘍随伴性マクロファージが数多く存在することが知られており、LL37のマクロファージへの影響を検証することが重要となると考えられる。それゆえ、２）に続き、３）の解析を開始し、LL37のCD163陽性マクロファージへの免疫学的影響を検証中である。現在までのところ、複数の血管新生因子の産生にLL37が関与していること、複数のTh17関連ケモカインの産生がLL37により促進されることが示された。このように、本研究の一定の方向性が示されたことより、進捗は概ね良好と言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、前年度の結果反映させ、CD163陽性マクロファージから産生される血管新生因子およびケモカインのタンパクレベルでの同定および定量を行い、悪性黒色腫におけるLL37の生物学的役割を明らかにする。また、LL37の誘導に、悪性黒色腫においても、乾癬と同様にIL-17が関与していることを明らかにする。これらの結果を用い、さらに今年度は、B16F10マウスモデルを用い、抗IL-17抗体が黒色腫の腫瘍進展に関与すること、さらに免疫チェックポイント阻害薬の併用薬となりうることを検証する。これらの研究成果を研究皮膚科学会で発表および国際誌への発表を当該年度中に行う。
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| Causes of Carryover |
マウスの研究の準備が遅延しているため、同予算が次年度に繰り越された。
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