Epalrestat, an aldose reductase inhibitor, alleviates bleomycin-induced skin fibrosis in mice : drug repositioning study for human systemic sclerosis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K17346
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: Kato takuhiro 福井大学, 学術研究院医学系部門, 特別研究員 (80867820)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 強皮症 / エパレスタット

Outline of Final Research Achievements

Systemic sclerosis (SSc) is a connective tissue disease characterized by skin fibrosis. Our original high-throughput in vitro screening method identified the aldose reductases (AR) inhibitor epalrestat(EPS) as a potential compound with antifibrotic activity among numerous commercial drugs. We aimed to examine whether EPS inhibits skin fibrosis in bleomycin-induced SSc model mice and phenotypical alteration on cultured human normal dermal fibroblasts. In vitro EPS treatment suppressed the TGF-β1-dependent increase in type I collagen, fibronectin 1, αSMA. In vivo, oral administration of EPS gave a marked inhibition of skin fibrosis in the bleomycin-injected mouse skin. Our results provide the first evidence that AR may be a major pathogenic contributor and novel therapeutic target for skin fibrosis in human SSc, with a treatment perspective of its inhibitor EPS.

Free Research Field

皮膚科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

他の膠原病では抗体治療薬や分子標的薬などの治療薬が次々と開発されて使用されているが、強皮症だけはこれまで多くの臨床試験が行われている一方で、ことごとく有用性が証明されない。そのため、これまでとは異なる手段での薬剤の発掘が必要と考える。本研究のように間葉移行を標的とした治療薬の開発はみられず、世界的にも独自性の高い斬新な研究と考えられる。強皮症ではなぜ血管障害が線維化に先行するのかはわかっていないが、この謎を解く鍵の一つは内皮間葉移行ではないかと考える。本課題は、間葉移行を標的とすることで、強皮症の治療薬の開発にブレークスルーをもたらす可能性を有している。