Gas6-Mer axis in the pathogenesis of engraftment failure following hematopoietic cell transplantation

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17385
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 深津 真彦 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (30827829)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 造血幹細胞移植 / Gas6 / TAM受容体

Outline of Annual Research Achievements

同種造血幹細胞移植 (HSCT) の重篤な早期合併症として生着不全 (graft failure, GF) 及び移植片機能不全 (poor graft function, PGF) が挙げられる．GF/PGFの詳細な病態や予防手段は未解明である．Growth arrest-specific gene 6 (Gas6) と，その受容体チロシンキナーゼTAM (Tyro3, Axl, Mer) は，自己免疫疾患や血栓性疾患の病態に関与する．我々は同種HSCTマウスモデルを用いた予備的実験で，Mer阻害剤UNC2250投与群がドナー細胞の生着に促進的にはたらく結果を得た．本研究ではGF/PGFにおけるGas6-TAMシグナルの役割を明らかにするため，まずin vitroでUNC2250の作用を検証した．C57BL/6Jマウス骨髄細胞を，種々の濃度のUNC2250添加の有無でコロニーアッセイを行ったところ，UNC2250添加群は対照群よりもむしろコロニー数が減少する逆説的な結果を得た．これまでの研究から，UNC2250は血管内皮や単球・好中球などの炎症細胞への作用を介して臓器保護的な効果を示す一方，HSCそのものに対してはむしろ増殖抑制的にはたらく可能性が考えられた．このため単球様細胞株RAW 264.7との共培養下でも同様の検討を行ったが，やはりコロニー数に有利な変化は認めなかった．マウスBALB/c→C57BL/6Jをドナー→レシピエントとする移植実験でGF/PGFのリスク因子であるウイルス感染を再現するため，移植前後に合成二本鎖RNAアナログpoly I:Cを投与すると，対照群よりも末梢血の血球回復が遅延し，GF/PGFモデルとなり得ることが示唆された．さらにヒト臨床応用に近いGF/PGFモデルを目指して，免疫不全マウスNRGをレシピエントとしてヒト由来CD34陽性HSCを移植する実験系を構築した．これまでのところ当初の仮説であるUNC2250のGF/PGF予防効果については結論が得られておらず，今後はマウスモデルをさらに最適化し，引き続きUNC2250が有効性を示す条件や，血管内皮・マクロファージを含むニッチとの相互作用について検証を進めていく．

Research Products

• [Journal Article] Case Report: Coexistence of Multiple Myeloma and Auricular Chondritis in VEXAS Syndrome (2022)
  • Author(s): Matsumoto H, Fujita Y, Fukatsu M, Ikezoe T, Yokose K, Asano T, Tsuchida N, Maeda A, Yoshida S, Hashimoto H, Temmoku J, Matsuoka N, Yashiro-Furuya M, Sato S, Murakami M, Sato H, Sakuma C, Kawashima K, Shakespear N, Uchiyama Y, Watanabe H, Kirino Y, Matsumto N, Migita K
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 13 Pages: 897722
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.897722
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Acquired von Willebrand Syndrome in a Patient with Multiple Comorbidities Including MALT Lymphoma with IgA Monoclonal Gammopathy and Hyperviscosity Syndrome (2022)
  • Author(s): Owari M, Harada-Shirado K, Togawa R, Fukatsu M, Sato Y, Fukuchi K, Endo M, Takahashi H, Kimura S, Osaki T, Souri M, Ichinose A, Shibata Y, Hashimoto Y, Ikezoe T
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 62 Pages: 605-611
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9815-22
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Successful management of unstable angina in a ravulizumab-treated patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (2022)
  • Author(s): Takahashi H, Mori H, Fukatsu M, Sano T, Harada K, Oikawa M, Takeishi Y, Kimura S, Ohkawara H, Shichishima T, Ikezoe T
  • Journal Title: Fukushima Journal of Medical Science Volume: 68 Pages: 175-178
  • DOI: 10.5387/fms.2022-16
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 腹部超音波shear wave elastographyによる肝硬度・粘弾性評価の同種造血幹細胞移植における有用性 (2023)
  • Author(s): 深津真彦, 松田美津子, 浅野奈緒美, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 森博隆, 林清人, 髙野幹, 高橋裕志, 原田佳代, 小山大輔, 木村哲, 山寺幸雄, 池添隆之
  • Organizer: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会総会
• [Presentation] 同種造血幹細胞移植におけるFMC・TATの動態と予後との関連性 (2022)
  • Author(s): 深津真彦, 原田佳代, 森博隆, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 尾張真維, 高橋裕志, 木村哲, 小山大輔, 池添隆之
  • Organizer: 第44回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 造血幹細胞移植後における内皮障害マーカーと核内蛋白の推移について (2022)
  • Author(s): 原田佳代, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 尾張真維, 遠藤麻美子, 森博隆, 深津真彦, 高橋裕志, 木村哲, 山田晋吾, 池添隆之
  • Organizer: 第44回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] Retrospective validation of the prognostic value of EASIX in Japanese alloHCT recipients (2022)
  • Author(s): 深津真彦, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 尾張真維, 林清人, 高橋裕志, 原田佳代, 小山大輔, 木村哲, 池添隆之
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Venetoclax based combination as a therapeutic option for BPDCN associated with clonal hematopoiesis (2022)
  • Author(s): 福地恒一郎, 小山大輔, 遠藤麻美子, 佐藤佑紀, 尾張真維, 林清人, 深津真彦, 高橋裕志, 原田佳代, 木村哲, 池添隆之
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Immunosuppressive therapy with EPAG induced expansion of PNH clone in a patient with aplastic anemia (2022)
  • Author(s): 尾張真維, 小山大輔, 佐藤佑紀, 深津真彦, 原田佳代, 木村哲, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 林清人, 高橋裕志, 三田正行, 池添隆之
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Possibility of intranuclear proteins cause thrombotic complications after stem cell transplantation (2022)
  • Author(s): 原田佳代, 佐藤佑紀, 福地恒一郎, 尾張真維, 遠藤麻美子, 森博隆, 深津真彦, 林清人, 高橋裕志, 小山大輔, 木村哲, 山田晋吾, 池添隆之
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] VEXAS症候群様の骨髄像を呈した大球性貧血の一例 (2022)
  • Author(s): 木村哲, 浅野智之, 佐藤佑紀, 尾張真維, 深津真彦, 原田佳代, 福地恒一郎, 遠藤麻美子, 林清人, 小山大輔, 高橋裕志, 右田清志, 池添隆之
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会