2021 Fiscal Year Annual Research Report
Understanding the role of necroptosis in hematopoietic stem cell aging and malignant transformation
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20K17395
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山下 真幸 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80588038)
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2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 造血幹細胞 / ネクロプトーシス / MLKL / 慢性炎症 / 老化 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの結果より、MLKLは炎症や抗がん剤投与後に生じる造血幹細胞の老化様表現系の少なくとも一部を担うことが示唆されたため、本年度は実際に加齢させたMlkl-/-マウスの造血幹細胞について解析を行った。その結果、若齢Mlkl-/-マウス造血幹細胞の骨髄再構築能や多分化能は野生型と同等であったが、老齢Mlkl-/-マウス造血幹細胞では野生型と比べて骨髄再構築能やミエロイドバイアスが有意に改善しており、MLKLが造血幹細胞の加齢性変化に重要な役割を果たすことがわかった。Poly I:C投与後の造血幹細胞において細胞死の頻度は野生型とMlkl-/-マウスで変化がなく、MLKLによる細胞死以外の機能が示唆されたため、透過型電子顕微鏡を用いて老齢Mlkl-/-マウス造血幹細胞の形態を野生型と比較したところ、ミトコンドリア形態に有意な変化を認めた。そこで、蛍光プローブを用いてミトコンドリア膜電位を評価したところ、Mlkl-/-マウス造血幹細胞では加齢依存的な膜電位の低下が有意に抑制されることがわかり、MLKLがミトコンドリアの機能を制御する可能性が示唆された。一方、Multiplex ELISAの結果、骨髄中の炎症性サイトカイン濃度はMlkl-/-マウス骨髄でも野生型と同等に上昇しており、MLKLはcell intrinsic な作用によって造血幹細胞の加齢性変化を促進すると考えられた。さらに、MDSの病態にMLKLが果たす役割を解析するため、RUNX1変異体を野生型およびMlkl-/-マウス造血幹細胞に導入しMDSマウスモデルを作製したところ、MLKL欠損群ではMDSの発症が有意に遅延することが明らかとなった。以上の結果から、MLKLは造血幹細胞の加齢性変化およびMDSの発症を促進することが明らかとなり、ネクロプトーシス経路の遮断が造血組織の老化抑制に有用であると考えられた。
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