2020 Fiscal Year Research-status Report
IFNαシグナル伝達および腎病変の形成機構に着目した骨髄増殖性腫瘍の病態制御
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20K17404
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
田平 優貴 宮崎大学, 医学部, 医員 (10868243)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / インターフェロン / シグナル伝達 / fibrocyte |
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| Outline of Annual Research Achievements |
テーマ1: IFNαの抗腫瘍作用を担うJAKの同定と新規IFNα/JAK阻害薬併用療法の開発
IFNαはTyk2、JAK1を含むJAK-STAT系を介して、抗腫瘍効果を発揮すると考えられている。2020年度は主にTyk2に関する機能解析を行った。Jak2V617F-TGマウス、Jak2V617F-TG/Tyk2KO二重変異マウスに対してIFNαを投与し、血球や骨髄・脾臓における造血幹細胞への影響を評価した。Jak2V617F-TGマウスでは、IFNα投与後に血球減少がみられ、骨髄における長期造血幹細胞の減少、多能性造血前駆細胞の増加がみられた。一方で、Jak2V617F-TG/Tyk2KO二重変異マウスでは血球減少や前述のような造血幹細胞の増減は見られなかった。以上からTyk2の欠損によって、IFNαの有する細胞増殖抑制や造血幹細胞に作用して腫瘍幹細胞を枯渇させるといった作用が消失することが確認できた。Jak1については、外部施設よりJAK1cKOマウスを導入した。今後Jak2V617F-TG/JAK1KO二重変異マウスを作出し、解析を進める予定である。
テーマ2：MPN腎病変における血球由来間質支持細胞の同定と分化メカニズムの解明
EGFPで変異細胞をマーキングされたJak2V617F/EGFP-TGマウスを作成し、WTマウスに骨髄を移植した。移植後6か月が経過したため、今後変異細胞が腎臓にどのような病変を形成しているか解析を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
テーマ1: IFNαの抗腫腫瘍作用を担うJAKの同定と新規IFNα/JAK阻害薬併用療法の開発
IFNαの下流に位置するTyk2、JAK1のうち、まずTyk2に関する機能解析を開始した。Jak2V617F-TGマウスとJak2V617F-TG/Tyk2KO二重変異マウスにIFNαを投与し、Tyk2の欠損によってIFNαの作用が消失することを確認した。詳細な機序について、コロニーアッセイを用いたin vitroでの追加解析を行っている。Jak1については、外部施設よりJAK1cKOマウスを導入した。現在交配を進めており、今後Tyk2と同様に2重変異マウスを作出し、解析を進める予定である。
テーマ2：MPN腎病変における血球由来間質支持細胞の同定と分化メカニズムの解明
予備実験を行い、マウスMPN腎症の発症に半年程度の期間が必要であることを確認した。EGFPで変異細胞をマーキングされたJak2V617F/EGFP-TGマウスからWTマウスに骨髄を移植し、移植後6か月が経過した。今後、腎臓にどのような病変がみられるか解析を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
テーマ1: IFNαの抗腫腫瘍作用を担うJAKの同定と新規IFNα/JAK阻害薬併用療法の開発
2021年度中にJAK1cKOマウスを使用し、IFNαの作用におけるJAK1欠損の影響を明らかにする。Tyk2とJAK1いずれが責任JAKであるかを踏まえたうえで、IFNαと様々なプロファイルをもつJAK阻害薬の併用を行う。併用による治療効果とJAK阻害のプロファイルに相関があるか検証し、IFNαと拮抗しないJAK阻害薬の開発といった発展的課題につなげていく。
テーマ2：MPN腎病変における血球由来間質支持細胞の同定と分化メカニズムの解明
マウスにおいてMPN腎症のモデルを確立し、メサンギウム細胞や、fibroblast様の紡錘形細胞が血球由来かどうかを明らかにする。発症機序を明らかにすることで、今後治療モデルの開発を目標に研究を進めていく。
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[Journal Article] Neoplastic fibrocytes play an essential role in bone marrow fibrosis in Jak2V617F-induced primary myelofibrosis mice.2020
Author(s)
Yoshinori Ozono, Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Yuki Tahira, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Kenichi Nakamura, Hisayoshi Iwakiri, Mitsue Sueta, Tmonori Hidaka, Yoko Kubuki, Shojiro Yamamoto, Satoru Hasuike, Akira Sawaguchi, Kenji Nagata, Kazuya Shimoda
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Journal Title
Leukemia
Volume: 36巻
Pages: 454-467
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Calreticulin haploinsufficiency augments stem cell activity and is required for onset of myeloproliferative neoplasms in mice2020
Author(s)
Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Yoshinori Ozono, Yuki Tahira, Takako Yokomizo-Nakano, Sho Kubota, Masaya Ono, Kazuhiko Ikeda, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Kenichi Nakamura, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Hisayoshi Iwakiri, Satoru Hasuike, Kenji Nagata, Goro Sashida, Kazuya Shimoda
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Journal Title
Blood
Volume: 136巻
Pages: 106-118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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