• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2021 Fiscal Year Research-status Report

IFNαシグナル伝達および腎病変の形成機構に着目した骨髄増殖性腫瘍の病態制御

Research Project

Project/Area Number 20K17404
Research InstitutionUniversity of Miyazaki

Principal Investigator

田平 優貴  宮崎大学, 医学部, 医員 (10868243)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords骨髄増殖性腫瘍 / インターフェロン / シグナル伝達 / fibrocyte
Outline of Annual Research Achievements

テーマ1: IFNαの抗腫腫瘍作用を担うJAKの同定と新規IFNα/JAK阻害薬併用療法の開発
2020年度は主にTyk2に関する機能解析を行った。Jak2V617F-TGマウス、Jak2V617F-TG/Tyk2KO二重変異マウスに対してIFNαを投与し、血球や骨髄・脾臓における造血幹細胞への影響を評価した。Jak2V617F-TGマウスでは、IFNα投与後に血球減少がみられ、骨髄における長期造血幹細胞の減少、多能性造血前駆細胞の増加がみられた。一方で、Jak2V617F-TG/Tyk2KO二重変異マウスでは血球減少や前述のような造血幹細胞の増減は見られなかった。以上からTyk2の欠損によって、IFNαの有する細胞増殖抑制作用が消失することが確認できた。

テーマ2:MPN腎病変における血球由来間質支持細胞の同定と分化メカニズムの解明
EGFPで変異細胞をマーキングされたJak2V617F/EGFP-TGマウスを作成し、WTマウスに骨髄を移植した。移植後6か月が経過したため、今後変異細胞が腎臓にどのような病変を形成しているか解析を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

テーマ1: IFNαの抗腫腫瘍作用を担うJAKの同定と新規IFNα/JAK阻害薬併用療法の開発
IFNαの下流に位置するTyk2、JAK1のうち、まずTyk2に関する機能解析を開始した。Jak2V617F-TGマウスとJak2V617F-TG/Tyk2KO二重変異マウスにIFNαを投与し、Tyk2の欠損によってIFNαの作用が消失することを確認した。詳細な機序について、コロニーアッセイを用いたin vitroでの追加解析を行い、vivo同様の反応がみられた。下流のシグナル分子について、リアルタイムPCRを用いて評価する予定である。Jak1については、外部施設よりJAK1cKOマウスを導入した。現在交配を進めており、今後Tyk2と同様に2重変異マウスを作出し、解析を進める予定である。
テーマ2:MPN腎病変における血球由来間質支持細胞の同定と分化メカニズムの解明
予備実験を行い、マウスMPN腎症の発症に半年程度の期間が必要であることを確認した。EGFPで変異細胞をマーキングされたJak2V617F/EGFP-TGマウスからWTマウスに骨髄を移植し、移植後6か月が経過した。今後、腎臓にどのような病変がみられるか解析を進める。

Strategy for Future Research Activity

テーマ1: IFNαの抗腫腫瘍作用を担うJAKの同定と新規IFNα/JAK阻害薬併用療法の開発
2022年度中にJAK1cKOマウスを使用し、IFNαの作用におけるJAK1欠損の影響を明らかにする。Tyk2とJAK1いずれが責任JAKであるかを踏まえたうえで、IFNαと様々なプロファイルをもつJAK阻害薬の併用を行う。併用による治療効果とJAK阻害のプロファイルに相関があるか検証し、IFNαと拮抗しないJAK阻害薬の開発といった発展的課題につなげていく。

テーマ2:MPN腎病変における血球由来間質支持細胞の同定と分化メカニズムの解明
マウスにおいてMPN腎症のモデルを確立し、メサンギウム細胞や、fibroblast様の紡錘形細胞が血球由来かどうかを明らかにする。発症機序を明らかにすることで、今後治療モデルの開発を目標に研究を進めていく。

  • Research Products

    (1 results)

All 2021

All Presentation (1 results)

  • [Presentation] Myeloproliferative neoplasm (MPN) nephropathy in a Jak2V617F induced MPN mouse model2021

    • Author(s)
      田平優貴、幣光太郎、上運天綾子、亀田拓郎、秋月渓一、日高智徳、久冨木庸子、下田和哉
    • Organizer
      第83 回日本血液学会学術集会

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi