2021 Fiscal Year Research-status Report
CCDC22変異がもたらす免疫応答の変化とEBV-HLH発症・重症化との関連
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20K17405
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
山下 友佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50794153)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CCDC22 / EBV-HLH / NFκB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は, 知的・成長障害を伴ったEBウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症(EBV-HLH)の重症例を経験し, エキソーム解析からCoiled-Coil Domain-Containing 22 (CCDC22)遺伝子の新規変異(V38M)を同定した. CCDC22は, 知的障害を伴うX連鎖性3C症候群の責任遺伝子であり, NFκB活性の共役因子の一つであること, 細胞内輸送蛋白として機能することなどが報告されている. CCDC22V38M変異によるEBV-HLHの発症・重症化への関与が予想され, 培養細胞とCcdc22遺伝子改変マウスを用いた解析を行い, いくつかの結果を得ることができた.
1) CCDC22V38M変異蛋白をHEK293Tに過剰発現させると, CCDC22の細胞内局在変化を認め, 蛋白細胞内輸送に何らかの変化を及ぼすことが示唆された. 2) マウス神経芽細胞腫由来のNeuro2a細胞のCCDC22ノックダウン細胞株では, レチノイン酸による神経分化誘導において, 分化障害を来すことが分かり, CCDC22の神経系への関与が示唆された. 3) 成獣マウスの脳や胸腺, 胎仔マウスの脳や肝臓で, CCDC22蛋白の強い発現を認め, CCDC22が神経系, 免疫系における重要な役割を担う可能性が示唆された. 4) Ccdc22遺伝子改変マウスの解析では, 神経系・免疫系の組織学的な検討, B・T・NK細胞, 単球等のFACS解析においては明らかな異常は認めていない. 5) Ccdc22遺伝子改変マウスの胎仔線維芽細胞(MEF)のRNA-seqでは, サイトカイン・ケモカイン関連のmRNA発現量の変化を認めた. 以上の結果から, CCDC22のV38M変異による何らかの機能変化と, CCDC22は神経系・免疫系において重要な役割を担うことが示唆される.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
CCDC22変異の機能解析を行うために, 培養細胞を用いた解析, 遺伝子改変マウスを用いた解析を行っている.培養細胞においてはCCDC22変異による細胞内局在変化や, CCDC22ノックダウンによる神経分化障害など, CCDC22変異による影響を確認できているが, 遺伝子改変マウスの解析は, MEFにおけるCCDC22変異による影響は確認できているものの, コロナ禍の影響等もあり, 必要量のマウスを用意できず, HLH誘発実験は未実施であり, 進捗状況はやや遅れている.
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| Strategy for Future Research Activity |
培養細胞とCcdc22遺伝子改変マウスのMEFにおけるCCDC22変異による影響を明らかにすることができたが, EBV-HLHの病態への関与を示せるようなデータはまだ得られていないため, 遺伝子改変マウスを十分確保し, LPS刺激による免疫系への影響の解析や, CpG DNA投与によるHLH誘発実験などにより, 遺伝子改変マウスにおける免疫応答の変化や, HLHの罹患状況の変化など確認する.
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| Causes of Carryover |
試薬、培養液などの消耗品が充足しており、消耗品の購入額が当初の予定額ほど必要でなく、コロナ禍のため旅費も必要なかったため、次年度使用額が生じた。
今年度は、消耗品や各種試薬の購入、成果発表に関連する諸経費、研究室の維持管理、事務経費などで全額使用予定である。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Progressive Massive Splenomegaly in an Adult Patient with Kabuki Syndrome Complicated with Immune Thrombocytopenic Purpura2021
Author(s)
Mushino T, Hiroi T, Yamashita Y, Suzaki N, Mishima H, Ueno M, Kinoshita A, Minami K, Imai K, Yoshiura KI, Sonoki T, Tamura S.
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 60
Pages: 1927-1933
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Erdheim-Chester disease diagnosed with right atrium tumors2021
Author(s)
Takeda S, Murata S, Tane M, Yoshida K, Iwamoto R, Warigaya K, Sakaki A, Yokoya Y, Tanaka K, Tochino Y, Yamashita Y, Hosoi H, Mushino T, Nishikawa A, Tamura S, Sonoki T.
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Journal Title
Rinsho Ketsueki
Volume: 62
Pages: 91-93
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Intracranial Hemorrhage in a Patient with TAFRO Syndrome Treated with Cyclosporine A and Rituximab2021
Author(s)
Akagi Y, Kato T, Yamashita Y, Hosoi H, Murata S, Yamamoto S, Warigaya K, Nakao T, Murata S, Sonoki T, Tamura S.
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Journal Title
Medicina
Volume: 57
Pages: 971
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency2021
Author(s)
Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T, Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Yamashita Y, Tamura S, Orimo T, Ozasa T, Kato T, Sasaki I, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama N, Inaba Y, Kunimoto K, Okada S, Taketani T, Nakanishi K, Murata S, Yoshiura KI, Kaisho T, et al.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 6819
DOI
Peer Reviewed / Open Access
