CCDC22変異がもたらす免疫応答の変化とEBV-HLH発症・重症化との関連

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17405
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 山下 友佑 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (50794153)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: CCDC22 / EBV-HLH / NFκB

Outline of Annual Research Achievements

申請者は, 知的・成長障害を伴ったEBウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症(EBV-HLH)の重症例を経験し, エキソーム解析からCoiled-Coil Domain-Containing 22 (CCDC22)遺伝子の新規変異(V38M)を同定した. CCDC22は, 知的障害を伴うX連鎖性3C症候群の責任遺伝子であり, NFκB活性の共役因子の一つであること, 細胞内輸送蛋白として機能することなど報告されている. CCDC22V38M変異によるEBV-HLHの発症・重症化への関与が予想され, 培養細胞とCcdc22遺伝子改変マウスを用いた解析を行った.
1) CCDC22V38M変異蛋白をHEK293Tに強制発現させると, CCDC22の細胞内局在変化を認めた. この結果より, CCDC22の蛋白細胞内輸送への関与, V38Mによる機能変化が示唆された. 2) マウス神経芽細胞腫由来のNeuro2a細胞株のCCDC22ノックダウン細胞株では, 神経分化誘導での分化障害を来し, CCDC22の神経系への関与が示唆された. 3) 成獣マウスの脳や胸腺, 胎仔マウスの脳や肝臓で, CCDC22蛋白の強い発現を認め, CCDC22が神経系, 免疫系における重要な役割を担う可能性が示唆された. 4) Ccdc22遺伝子改変マウスの神経系・免疫系の組織学的な検討, 免疫系のFACS解析では明らかな異常は認めず, 長期観察でもHLHの罹患は確認できなかった. 5) Ccdc22遺伝子改変マウスの胎仔線維芽細胞(MEF)のRNA-seqでは, サイトカイン・ケモカイン関連の遺伝子発現量の変化を認めた.
本研究ではCCDC22V38M変異によるHLH発症への直接的な関与は証明できていないが, V38Mによる機能変化と, CCDC22が神経系・免疫系において重要な役割を担うことが示唆される.

Research Products

• [Journal Article] Allosteric Inhibition of c-Abl to Induce Unfolded Protein Response and Cell Death in Multiple Myeloma. (2022)
  • Author(s): Kosako H, Yamashita Y, Morita S, Iwabuchi S, Hashimoto S, Matsuoka TA, Sonoki T, Tamura S.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 23(24) Pages: 16162
  • DOI: 10.3390/ijms232416162
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intestinal Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma Transforming into Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Young Adult Patient with Neurofibromatosis Type 1: A Case Report. (2022)
  • Author(s): Kosako H, Yamashita Y, Tanaka K, Mishima H, Iwamoto R, Kinoshita A, Murata SI, Ohshima K, Yoshiura KI, Sonoki T, Tamura S.
  • Journal Title: Medicina (Kaunas) Volume: 58(12) Pages: 1830
  • DOI: 10.3390/medicina58121830
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sudden Cardiac Death in a Patient with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: A Case Report. (2022)
  • Author(s): Yoshida K, Murata S, Morimoto M, Mushino T, Tanaka K, Yamashita Y, Hosoi H, Nishikawa A, Tamura S, Hatakeyama K, Matsumoto M, Sonoki T.
  • Journal Title: Hematol Rep. Volume: 14(2) Pages: 203-209
  • DOI: 10.3390/hematolrep14020027
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Risk Factors for Therapeutic Intervention of Remdesivir in Mild to Moderate COVID-19-A Single-Center Retrospective Study of the COVID-19 Fourth Pandemic Period in Wakayama, Japan. (2022)
  • Author(s): Tamura S, Kaki T, Niwa M, Yamano Y, Kawai S, Yamashita Y, Tanaka H, Saito Y, Kajimoto Y, Koizumi Y, Yamaue H, Nakao N, Nojiri T, Hironishi M.
  • Journal Title: Medicina (Kaunas) Volume: 58(1) Pages: 118
  • DOI: 10.3390/medicina58010118
  • Peer Reviewed / Open Access