2021 Fiscal Year Annual Research Report
Dysregulated mitochondrial dynamics as an underlying mechanism of MDS bone marrow failure
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20K17411
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
林 嘉宏 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (30802590)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨髄異形成症候群 / ミトコンドリア断片化 / DRP1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの検討により、MDS骨髄不全症の多彩な臨床表現型および特徴的な遺伝子発現プロファイルが忠実に再現された疾患モデルマウスにおいて、腫瘍クローンの造血幹・前駆細胞におけるミトコンドリアの断片化が、DRP1活性化に伴なう分裂亢進の結果生じていることが明らかとなった。CBLおよびRUNX1変異の協調作用によるmTORシグナル経路活性化がDRP1活性化の機序の一部であることも示された。
最終年度では、まず、MDSクローンで生じている細胞死機序についての評価を行った。腫瘍クローンの造血幹・前駆細胞および骨髄系成熟細胞のRNA-Seqでは、種々の細胞死関連遺伝子群の発現レベル亢進がみられた。タンパクレベルでは、アポトーシス亢進は確認されなかったが、パイロトーシスの亢進を示唆する所見（活性型Caspase-1の発現上昇）が確認された。ただし、他の細胞死機序も複合的に関与している可能性が考えられ、検討継続が必要である。
次に、ミトコンドリア断片化のMDS病態における意義を評価した。腫瘍クローンにおける炎症性シグナル経路関連遺伝子群の発現、細胞質中ROSレベルの顕著な上昇は、ミトコンドリア分裂抑制（Mdivi-1投与）により有意に低下することが確認された。ミトコンドリア断片化を抑制したMDSマウスの血中では、上昇していた種々の炎症性サイトカイン・ケモカインレベルの顕著な低下も確認された。それに伴い、骨髄系細胞の減少や分化障害、末梢血中の白血球減少が解消された。一方で、NAC投与によりROSを阻害した際には、細胞質中ROSレベルはMdivi-1投与時と同等以上に低下したが、Mdivi-1投与時にみられたようなMDS病態の改善は確認できなかった。この結果から、ミトコンドリア断片化に伴ない放出されるROS以外の物質がDAMPsとなり、炎症性シグナル経路活性化の誘因となる可能性が示唆された。
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Research Products
(6 results)
