2021 Fiscal Year Research-status Report
ニューロメジンB受容体拮抗薬はクッシング病の新規治療薬となるか
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20K17481
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
亀田 啓 北海道大学, 大学病院, 助教 (20826127)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | クッシング病 / 下垂体腫瘍 / 副腎皮質刺激ホルモン / ニューロメジンB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和3年度は昨年度の実験に引き続き細胞実験についてマイクロアレイ解析を加え、マウス実験ならびにヒト下垂体腺腫検体を用いた実験も行った。細胞実験のマイクロアレイ解析ではニューロメジンB受容体拮抗薬PD168368のAtT-20細胞への投与によって、パスウェイ解析では細胞周期、脂肪合成系、mRNAプロセシング、p53シグナリング、コレステロール代謝などにかかわる遺伝子系の変化が大きかった。特に細胞周期について、クッシング病腫瘍細胞で発現が報告されているサイクリンEの遺伝子発現を検討したところPD168368の投与により抑制を認め、NMBR拮抗薬の腫瘍抑制機序に関連すると考えられた。クッシング病のモデルマウス（下垂体POMC産生細胞特異的ヒトEGFR過剰発現マウス）はACTH・コルチコステロンの上昇を認めなかったため研究への使用を断念し、AtT-20を胸腺無形成マウスの皮下に投与したのちにPD168368ならびに対照としてのDMSOを連日腹腔内投与し腫瘍サイズの測定並びに投与2週後の血中ACTH、コルチコステロンを測定した。腫瘍サイズはPD168368群で有意に小さく、2週投与後の血中ACTH、コルチコステロンもPD168368群で有意に低かった。ヒトACTH下垂体腺腫細胞を用いた薬剤投与実験では6例がエントリーし、PD168368の投与により6例中3例でPOMC遺伝子発現の低下、3例でサイクリンEの低下、上清中ACTH濃度の低下を認めた。ニューロメジンB受容体拮抗薬のACTH産生・分泌の抑制機序としてサイクリンEを介した経路の存在が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞実験についてはマイクロアレイア解析を行いほぼ検討を終了した。マウス実験についても胸腺無形成マウスを用いた実験を行い完了した。ヒト下垂体腺腫の検討については希少疾患であり症例数は少ないが、さらに増加が望まれる。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞実験についてはリピートが必要なものについて繰り返いし実験を追加してデータを確定する。ヒト下垂体腺腫については症例の増加を待つが、その間これまでの結果をまとめ論文作成を行い研究成果の社会への公開準備を進めていく。
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