Mechanism of statin-induced skeletal muscle damage and the unique role of cholesterol metabolism in skeletal myogenesis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K17483
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Osaki Yoshinori 筑波大学, 医学医療系, 講師 (10844821)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: HMG-CoA還元酵素 / HMGCR / スタチン / 横紋筋融解症 / 骨格筋

Outline of Final Research Achievements

Analysis of skeletal muscle-specific HMGCR-KO mice revealed that skeletal muscle ATP levels are reduced prior to myofiber damage. Therefore, C2C12 cell lines KO'd with HMGCR or Rosa26 were generated using Crispr-Cas9 and screened for restoration of ATP levels in siRNA knockdown of Rab small GTPases, particularly in HMGCR-KO C2C12 Although an increase in ATP levels was observed in a group of Rab 8A, 8B, 10, and 13, there was a lack of improvement in myofiber morphology, and we have not yet determined the molecule responsible for the rhabdomyolysis associated with KO of HMGCR.

Free Research Field

脂質代謝

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

骨格筋特異的HMG-CoA還元酵素(HMGCR)-KOマウスの解析によりスタチンの筋毒性が主として生体においてもHMGCRの機能阻害で起きること、ATPの減少が骨格筋細胞の障害に先行することが明らかとなった。また、Rab small GTPaseの一群が特にATP量の減少に関与していることが判明した。しかし、どの特定のRabが影響しているか未だ完全に解明できていないが、HMGCR-KO C2C12細胞などのセルラインも確立でき、骨格筋の形成・維持に必要と思われるsmall GTPaseの候補も挙がってきており、脂質代謝が骨格筋形成において果たす役割の一部を解明できたと思われる。