2020 Fiscal Year Research-status Report
肥満糖尿病モデルマウスにおける膵β細胞脱分化の成因とNAFLDとの膵肝連関
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20K17484
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
石田 恵美 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80806357)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / β細胞機能不全 / 脂肪肝 / 主要栄養素 / インクレチン / FGF21 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病では、経時的にインスリン分泌能が低下するβ細胞機能不全が生じるが、β細胞機能不全の一因として、近年提唱されたβ細胞脱分化は、肥満モデルマウスにおいては、食事制限やPPARγ作動薬で進行阻止されることが判明している。β細胞脱分化抑制によるβ細胞機能不全の阻止という、新たな糖尿病治療法を開発するため、我々はまずβ細胞脱分化の分子メカニズムの解明を目指し、H30-H31年度に学術研究助成基金助成金(18K16222、若手研究)の補助の下、食事中の主要栄養素バランスとβ細胞脱分化の関係の解明から着手した。カロリー当たりの脂質含有比を増した調整飼料(HF)と、糖質含有比を増した飼料(HC)を準備し、肥満モデルマウスのdb/dbヘテロ接合体と同じカロリー摂取になるようHF食、もしくはHC食のPair-feedingを1か月間行ったdb/dbマウスを解析したところ、体重低下作用やglucose tolerance testに両群の差はなかったが、HF群の方が脂肪肝がより改善しており、β細胞脱分化は改善傾向にあった。
この背景にある分子メカニズムを解明するため、HF群、HC群の肝より抽出したRNAを用いてRNA-seqを行い、両群の遺伝子発現の網羅的解析を行ったところ、複数の興味深い遺伝子の発現変化が確認された。現在確認実験を行っている。
また脂肪肝と膵β細胞機能の臓器連関を担う分子を検討するため、GLP-1RAをdb/dbマウスに投与する実験を行ったが、体重低下効果に関わらず膵β細胞脱分化に著変はなかった。肝臓中のFGF21発現量をqPCRで検討したがHF群、HC群で差はなかった。これらの分子はHF/HC群の膵β細胞脱分化の差や脂肪肝の差への関与が薄いと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
3か年の研究計画であるが、当初予定されている研究計画のうちおよそ1/3ほどを終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
過食肥満モデルマウスdb/dbにおける、主要栄養素バランスと脂肪肝の進展の関係について、現在HF群とHC群の肝から抽出されたRNAの次世代シークエンスによる網羅的な遺伝子発現解析を行っており、発現に差のある遺伝子のグループ化や、特筆すべき遺伝子を抽出し、その機能を確認する実験を追加する予定である。また、HF群とHC群でβ細胞脱分化や脂肪肝に差をもたらした分子メカニズムとして、研究計画ではGLP-1とFGF21を挙げていたが、関与が少ないことを示唆する結果が得られたため、現在HF群とHC群の膵島を単離し、single cell sequenceによってβ細胞の遺伝子発現の網羅的解析を行い、変動遺伝子の抽出を試みる予定である。
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| Causes of Carryover |
いくつかの実験が当初の見積もりよりかなり安い額で実施できたこと、および新型コロナウイルスの世界的な流行で、2020年4月ごろから、度重なる緊急事態宣言に伴い、所属する研究機関の方針で、テレワークが推進され研究の進捗に遅れが出たこと、国内外の学会のほとんどがweb開催となり旅費がかからなかったことなどから、当初の予定より研究費を使用額が減った。次年度は、single cell sequenceにかかる費用などに、次年度使用額と、翌年分請求額を当てる予定である。
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[Presentation] 糖質制限または脂質制限による膵β細胞脱分化と脂肪肝の関係2020
Author(s)
雷暁, 石田恵美, 吉岡誠之, 岡村孝志, 堀口和彦, 松本俊一, 吉野聡, 中島康代, 山田英二郎, 小澤厚志, 岡田秀一, 山田正信
Organizer
第63回日本糖尿病学会学術総会
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