Liver-Specific Overexpression of Prostasin Attenuates High-Fat Diet-Induced Metabolic Dysregulation in Mice

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K17487
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: SEKINE TETSUO 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (70835975)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 糖尿病 / 脂肪肝 / セリンプロテアーゼ / マトリックスメタロプロテアーゼ14 / 細胞外シグナル調節キナーゼ / プロスタシン / 肥満

Outline of Final Research Achievements

The liver has a most indispensable role in glucose and lipid metabolism where we see some of the most serious worldwide health problems. The serine protease prostasin (PRSS8) cleaves toll-like receptor 4 (TLR4) and regulates hepatic insulin sensitivity under PRSS8 knockout condition. However, liver substrate proteins of PRSS8 other than TLR4 and the effect to glucose and lipid metabolism remain unclarified with hepatic elevation of PRSS8 expression. Here we show that high fat-diet-fed liver-specific PRSS8 transgenic mice improved glucose tolerance and hepatic steatosis independent of body weight. PRSS8 amplified extracellular signal-regulated kinase phosphorylation associated with matrix metalloproteinase 14 activation in vivo and in vitro. These results identify the regulatory mechanisms of PRSS8 overexpression over glucose and lipid metabolism, as well as excessive hepatic fat storage.

Free Research Field

代謝および内分泌学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肥満の増加に伴う糖・脂質代謝異常は世界的な健康課題であり、その機序解明は予防・治療・創薬の観点から重要である。プロスタシンの機能喪失の実験系において、プロスタシンはインスリン感受性に関与することが示されていたが、プロスタシンの臨床応用を考慮する際にはプロスタシン機能獲得の実験系における検証や分子機序の解明が必要となる。今回、肝細胞特異的プロスタシン過剰発現マウスを作成し、プロスタシン機能獲得の実験系における糖・脂質代謝への影響を検証し、その分子機序を明らかにしたことは今後の糖・脂質代謝疾患の予防・治療・創薬の分野において重要な成果と考える。