2023 Fiscal Year Annual Research Report
新規バイオアッセイ法を用いたグルカゴン及びグルカゴン関連ペプチドの生理活性の評価
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20K17488
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
柳町 剛司 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (20596275)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | グルカゴン / GLP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オキシントモジュリン（OXM）はグルカゴンとN末端から29個のアミノ酸配列が相同性を有しており、C末端側に8個のアミノ酸が延長した37個のアミノ酸から構成される消化管ホルモンである。これまでに申請者は、グルカゴンがDPP-4及びNeprilycin（NEP）によって不活化されるが、OXMはNEPによって不活化されないことを確認しており、NEPがOXMに及ぼす影響をLC-MS/MSを用いて検討を行った。NEP存在下でグルカゴンは計5つの分解産物が存在していたが、OXMは大きなピークが1つのみ確認され、分子量が184.12減少したペプチドに変換されたことが明らかとなり、OXM（1-37）のC末端側の2つのアミノ酸が欠失したOXM（1-35）が生成されることが推定された。そこでOXM（1-35）を合成し、LC-MS/MSで確認すると、NEP存在下でOXM（1-37）の分解産物と合成したOXM（1-35）のピークが一致することを確認した。
OXMはグルカゴン/GLP-1のdual agonistであるとの報告があるため、OXM（1-35）の受容活性を確認すると、OXM（1-35）はOXM（1-37）とほぼ同等のグルカゴン及びGLP-1受容体活性を有していた。OXM（1-35）が受容体活性を有していることを確認できたため、続いて生理作用を確認するため、C57BL/6マウスに腹腔内ブドウ糖負荷試験を行い、血糖値及びインスリン分泌に及ぼす影響を確認した。OXM（1-35）及びOXM（1-37）はGLP-1と同等の血糖降下作用及を示し、インスリン分泌はGLP-1よりも亢進していた。一方、グルカゴンとGLP-1を同時投与した際には血糖降下作用やインスリン分泌亢進作用は認められなかった。これらより、OXMは不活化を受けにくく、従来の糖尿病治療薬より有効である可能性が示唆された。
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