2020 Fiscal Year Research-status Report
ノックアウトマウスを用いたNPGL/NPGMシステムの新たな生理機能解析
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20K17494
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
鹿野 健史朗 大分大学, 医学部, 助教 (10825681)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 視床下部 / 神経ペプチド / エネルギー代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Neurosecretory protein GL（NPGL）及びNeurosecretory protein GM（NPGM）は、間脳視床下部で産生される分泌性の小タンパク質であり、両者がエネルギー代謝調節機構に関与することを明らかにされている。本研究課題では、CRISPR/Cas9システムを用いて作製したNPGLならびにNPGM遺伝子欠損マウスを用いて、その生理機能を明らかにすることを目的とした。初年度は、主にNPGL/NPGM両遺伝子欠損マウス（dKOマウス）を用いてエネルギー代謝調節機構に着目して表現型解析を行った。その結果、dKOマウスは、野生型マウスに比べて、普通食給餌条件および高脂肪食給餌条件において、体重が減少した。また、この痩せの表現型に関連して、dKOマウスは摂餌量の減少を示すことが明らかになった。さらに剖検により、普通食給餌条件では白色脂肪組織重量が減少し、高脂肪食給餌条件では、白色脂肪組織に加えて、肝臓重量ならびに熱産生に関わる褐色脂肪組織の重量が減少することが明らかになった。また、糖代謝に関して、dKOマウスは空腹時血糖値が低下しており、ｄKOマウスは野生型マウスに比べて食事誘導性肥満ならびに耐糖能の悪化を改善することが示唆された。次に、摂餌量の減少に加えて、dKOマウスが示す痩せの表現型にエネルギー代謝が関連するかを解析した。その結果、dKOマウスでは褐色脂肪組織における熱産生に重要な脱共役タンパク質１（UCP１）のmRNA及びタンパク質量が増加することが明らかになった。さらに、視床下部のエネルギー代謝調節因子について解析を行うと、摂食抑制に関わる因子のmRNA発現量が低下することが示された。本研究課題を発展させることで、新たな中枢性エネルギー代謝調節機構の解明に繋がり、肥満症改善のための基礎医学的知見の発見に結び付くことが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は申請時の実施計画に基づき、NPGL/NPGMシステムのエネルギー代謝調節に関して表現型解析を行った。その結果、NPGL/NPGM両遺伝子欠損マウスが痩せを示し、その分子メカニズムの一端として、視床下部のエネルギー代謝調節因子が変動する結果が得られ、順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究遂行により、NPGL/NPGM両遺伝子欠損マウスが摂餌量の減少や熱産生の亢進により、食事誘導性肥満を抑制することが示唆された。また、この表現型に関して視床下部のエネルギー代謝調節因子の遺伝子発現の変動が関連することが示唆された。次年度は、このエネルギー代謝調節因子の産生細胞における細胞内シグナルや神経活動の変化を分子生物学的、生化学的ならびに形態学的に解析することでNPGL/NPGMシステムの標的細胞の同定を目指す。また、NPGL/NPGMシステムのエネルギー代謝調節機構がエネルギーホメオスタシス調節機構のみならず脳内高次機能が関わるかを明らかにするために、報酬系やストレス反応やうつ・不安様行動などに関して評価を行う。
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| Causes of Carryover |
大学共通の動物実験施設の改修の予定が変更されたため、遺伝子改変動物のクリーニング費用（胚移植費用や動物運搬費）として次年度に使用する。
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