Regulatory role of glucocorticoid activity modulation in appetite and hypothalamic inflammation

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17496
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: カク テイテイ 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50834884)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: レプチン / グルココルチコイド / 視床下部 / 肥満症 / メタボリックシンドローム / 神経炎症

Outline of Annual Research Achievements

脂肪細胞や肝細胞における11β-hydroxysteroid dehydrogenase type1(11βHSD1)の発現や活性が亢進することで、11βHSD1と11βHSD2のバランスにより決定づけられる細胞内グルココルチコイド活性化状態が活性化側に傾くと、これら臓器におけるグルココルチコイド作用が増強され、メタボリックシンドロームや脂肪肝の発症に促進的に働くことが明らかとなってきた。一方、食欲中枢である視床下部においても、11βHSD1や11βHSD2の発現が確認されており、視床下部局所でのグルココルチコイドの活性制御が食欲制御に及ぼす影響が注目される。近年、肥満モデル動物や肥満症患者の視床下部では炎症が認められ、代謝異常の発症に関与する可能性が示されていることから、炎症の観点からも視床下部でのグルココルチコイド活性化の意義の解明が重要となりつつある。本研究では、視床下部でのグルココルチコイドの活性制御が、エネルギー恒常性や視床下部炎症に及ぼす影響の解明を目指して研究を行ってきた。これまでに、in vivoのレプチン感受性を模倣するレプチン応答性細胞株を用いて、活性型のグルココルチコイドであるコルチゾールや合成ステロイドであるデキサメタゾンはレプチン感受性を増強すること、グルココルチコイド受容体活性化能が低いコルチゾンにはこの作用が乏しいことを明らかにし、11βHSD1や11βHSD2の阻害薬を用いた検討や遺伝子操作によるGain-of-function実験、Loss-of-function実験を実施し、レプチン応答性におけるグルココルチコイドとその活性調節の意義を明らかにしてきた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

視床下部における発現の解析やニューロン系のレプチン応答性細胞株を用いたレプチン感受性への影響の検討など、グルココルチコイドそのものと、グルココルチコイドのPre-receptorレベルでの活性制御の両面について予定していた解析が概ね実施できた。しかし、COVID-19のパンデミックの中で納期未定の研究試薬が多く発生するなど、研究の推進にも一部困難を伴った。

Strategy for Future Research Activity

今後はニューロンに留まらず、マイクログリア細胞株を用いた検討も行い、視床下部局所のグルココルチコイド作用やその活性制御が、視床下部炎症、さらには肥満症の中枢病態の形成に如何なる影響を及ぼすのかについて多面的に明らかにしてゆきたい。その結果、全く新しい機序に基づく抗肥満薬の治療標的の同定に繋げたい。

Causes of Carryover

一部納期が遅れて年度内に購入できなかった消耗品があり（COVID-19流行のため）一部、繰り越し残高が発生しました。