Regulatory role of glucocorticoid activity modulation in appetite and hypothalamic inflammation

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17496
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: カク テイテイ 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50834884)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: レプチン / グルココルチコイド / 視床下部 / 肥満症 / メタボリックシンドローム / 神経炎症 / 視床下部炎症 / マイクログリア

Outline of Annual Research Achievements

これまでの国内外の研究により、脂肪組織や肝臓など末梢組織におけるグルココルチコイドの細胞内活性化・不活性化がメタボリックシンドロームの病態に及ぼす影響について多くが明らかとなってきた。一方、食欲や安静時エネルギー代謝などは視床下部エネルギー代謝中枢で制御されているが、視床下部局所でのグルココルチコイドの細胞内活性化・不活性化の意義はほとんど未解明であった。レプチンは脂肪組織から末梢組織における栄養状態に応じた量が分泌され、主に視床下部弓状核のレプチン受容体を介して食欲を抑制し体重を減少させるホルモンであり、レプチンのホルモンとしての感受性や抵抗性は視床下部でのエネルギー代謝制御に甚大な影響を与えることは既に確立している。この研究では、レプチン応答性SHSy5y細胞株を用いて、グルココルチコイドそのものや、グルココルチコイドの細胞内での活性化・不活性化を担う11βHSD1、11βHSD2の遺伝子の過剰発現やノックダウン、薬理学的活性制御が、レプチンシグナルに及ぼす影響を解析することにより、食欲調節におけるグルココルチコイドの細胞内活性化制御の意義を解析した。これまでに明らかとなったことは、（１）11βHSD1の過剰発現によるグルココルチコイドの活性化はレプチン受容体シグナルに影響を与えなかった。（２）11βHSD2の遺伝子ノックダウンや非選択的11βHSD阻害薬CBXにによるグルココルチコイドの不活性化の抑制により、レプチン受容体シグナルは増強された。（３）11βHSD2の過剰発現はシグナルを減弱させた。これらの研究成果により、11βHSD2を介したグルココルチコイドの不活性化がレプチン感受性を制御し、哺乳類個体のエネルギー代謝制御をチューニングしている可能性が解明された。

Research Products

• [Presentation] A mouse model of weight gain after nicotine withdrawal. (2022)
  • Author(s): Takeda D, Aotani D, Kuga Y, Guo T, Ogawa K, Shimizu Y, Hattori R, Yagi T, Koyama H, Kataoka H, Tanaka T
  • Organizer: The Obesity Society
  • Int'l Joint Research