2020 Fiscal Year Research-status Report
免疫チェックポイント阻害による特異的内分泌細胞破壊の病態解明と予知
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20K17545
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
武友 保憲 近畿大学, 医学部, 講師 (20580591)
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2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 免疫関連有害事象 / 甲状腺機能障害 / 下垂体機能障害 / 1型糖尿病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）irAE発症の実態調査： irAEを発症した症例は106症例（年齢：67.3±10.4歳 性別：男 75名 女 31名）。使用薬剤はPD-1抗体76例、PD-1抗体+CTLA-4抗体8例、PD-L1抗体19例、PD-L1抗体＋CTLA-4抗体4例、CTLA-4抗体1例であった。 甲状腺機能障害は55例、下垂体機能障害は34例、1型糖尿病は11例、甲状腺機能障害と下垂体機能障害の合併は6例、甲状腺機能障害と1型糖尿病1例であった。初回投与から発症までの日数は、甲状腺機能障害 89.0±122.6日、下垂体機能障害 300.0±410.5日、1型糖尿病 219.8±281.0日であり、甲状腺機能障害は下垂体機能障害（P＜0.05）および、1型糖尿病(P＜0.05)より有意に短かった。甲状腺機能障害での自己抗体保有率は、Ｔｇ抗体: 52.2％, ＴＰＯ抗体: 45.7％, ＴＲＡｂ: 2.3％。1型糖尿病は、GAD抗体: 36.4％、IA-2抗体: 12.5％であり、いずれも最終的にインスリン依存状態となった。下垂体機能障害での障害ホルモンは、ACTH単独が55.9％と最多であった。
2）irAE非発症者との比較： 非発症者47例を集積
3）irAE発症者における標的細胞規定因子の検討、および自然発症1型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患（AITD）における遺伝素因の比較：自己免疫性甲状腺疾患の感受性ハプロタイプDRB1*08：03-DQB１*06：01を33.3％、DRB1*15：01-DQB1*06：02を33.3％、1型糖尿病の疾患感受性ハプロタイプ DRB1*04：05-DQB1*04：01を57.1％が保有していた。自然発症については、1型糖尿病262例、AITD866例のDNAサンプルを集積済みで現在遺伝子解析をおこなっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当院では進行癌に対する診療連携体制（Immuno-network south-Osaka;iMNETs）が構築されており、進行癌を受け持つ各診療科の診療連携が適宜行われており、これまで既に116名の集積がされておりデータベース作成は終了している（臨床指標：身長、体重、年齢、性別、家族歴、既往歴、血圧、腫瘍組織型・ステージ、performance status、治療効果、治療開始からirAE発症までの期間、身体所見）。令和3年度は免疫チェックポイント阻害薬使用後の非発症症例の集積を進め、比較検討を行う予定である。また自然発症1型糖尿病262例、自然発症自己免疫疾患（バセドウ病546例、橋本病320例）については、既に十分な症例数について、DNA集積が完了しデータベース構築（臨床指標、膵β細胞機能：血糖、HbA1c、グリコアルブミン、IRI、Cペプチド、静脈血ケトン体分画、アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ１、尿定性、甲状腺機能: TSH、FT3、FT4、サイログロブリン、自己抗体: GAD抗体、インスリン抗体、IA-2抗体、ZnT8抗体、Tg抗体、TPO抗体、TSH受容体抗体）も終了している。現在候補遺伝子であるHLAクラスⅡ（DRB1、DQB1、DPB1）、クラスI（A,B,C）、INS, CTLA4, PTPN22, SUMO4, MAFA, PDCD1, CSAD、TSHR、FCRL3などについて順次タイピングを行っており、初年度の進捗状況として概ね順調に進行していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度における本研究の進捗状況は上述のように順調に経過しており、今後も院内のirAE診療科と連携し、irAE発症者および非発症者の症例集積をおこなう。
また現時点では発症者における遺伝子解析はHLAを中心に行っているが、令和3年度はnon HLA疾患感受性遺伝子についても遺伝子型を決定し、自然発症1型糖尿病、自然発症甲状腺自己免疫性疾患とχ2検定によって関連解析をおこない、さらに臨床指標とともに遺伝因子を説明変数とする重回帰分析をおこなうことによってirAEにおける標的臓器決定因子を解明する。
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