がん免疫活性化を介した乳がんに対する革新的治療法の開発と免疫寛容メカニズムの解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17560
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 寺田 満雄 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 臨床研究医 (70847441)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 乳癌 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

新型コロナ蔓延の影響を受け、乳癌組織検体採取を行う名古屋市立大学から検体解析を行う名古屋大学への検体輸送に必須となる試薬の供給が滞った。そのため、令和2年度より一部計画を変更し、乳癌組織を用いず、末梢血単核細胞（PBMC）と乳癌細胞株を用いて、乳癌の新たな免疫逃避メカニズムの解析を開始した。
今回我々は、乳癌全体の約15%で発現するある蛋白（蛋白Xとする）が免疫細胞細胞に直接的に作用し、免疫細胞の活性を低下させる可能性を見出した。通常、リンパ球をはじめとした免疫細胞には蛋白Xは発現していない。しかし、蛋白Xが発現した細胞株と免疫細胞を共培養すると免疫細胞にも蛋白Xの発現が観察された。この現象は分子Xが発現していない細胞株と共培養した際には観察されなかった。蛋白Xが発現した免疫細胞は一時的には活性化した状態にあるが、24時間以内に速やかにその活性を失うことが明らかになった。このことから、蛋白Xが発現した乳癌細胞は、あるメカニズムを介して（現象Yとする）免疫細胞に分子Xを発現させることで一度活性化し、癌細胞を攻撃してきた免疫細胞を不活性化するというメカニズムで、宿主の腫瘍免疫から逃れている可能性が示唆された。そして、この現象Yによる免疫細胞の不活化を防ぐことで腫瘍免疫を高めることができる可能性を見出した。
また、乳癌患者PBMCのCyTOFを用いた解析より、蛋白Xが発現した乳癌で、予後に関連する細胞集団Zを同定した。また、上記の共培養の実験系の中で、癌細胞側の抗原提示に関わるHLA-A/B/CおよびHLA-DRが誘導される現象も見出した。これは我々が見出した予後因子となる細胞集団Zが活性化することに関連していることが予想され、今後、細胞集団ZとHLA発現、現象Yの関係性についてさらに検討を行い、乳癌の新たな治療戦略確立を目指す。