Development of novel anti-Wnt5a antibody therapy by elucidating drug resistance mechanism of Wnt5a positive breast cancer

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17583
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 網岡 愛 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 専門研究員 (90727207)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Wnt5a / breast cancer / cytochrome P450 / pathway analysis / drug sensitivity / ER-positive

Outline of Annual Research Achievements

【背景】Wnt5a陽性乳癌はエストロゲン受容体(ER)陽性乳癌に分類され、その予後はWnt5a陰性乳癌の予後より不良である。本研究は、 Wnt5a陽性乳癌患者の予後不良のメカニズムを明らかにすることを目的としている。
【方法】2011年1月から2014年2月に乳癌手術を受けた151人のER陽性乳がん患者を対象とした。Wnt5aを恒常的に発現するMCF-7細胞［MCF-7/Wnt5a (+)］を用いて、DNAマイクロアレイとパスウェイ解析を行った。更に細胞培養および乳癌組織を使用して細胞生存率/薬物感受性アッセイ、および突然変異分析を行った。Wnt5a と PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路との関係も解析した。
【結果】 Wnt5a陽性乳癌患者の無再発生存率は、Wnt5a陰性よりも有意に低かった(P = 0.047)。DNAマイクロアレイ結果からは、シトクロムP450(CYP)経路のみがMCF-7/Wnt5a(+)細胞で有意に亢進していた(P = 0.0440)。さらに、MCF-7/Wnt5a(+)細胞では、CYPの代謝基質である、タモキシフェン(P <0.001)、 パクリタキセル(P <0.001)、シクロホスファミド(P <0.001)に対する感受性が低下していた。一方、PI3K-AKT-mTOR経路は乳癌組織および培養細胞におけるWnt5a発現とは相関していなかっ た。
【結論】 ER陽性乳癌において、Wnt5aはCYP経路を亢進させ、タモキシフェン 、パクリタキセル、シクロフォスファミドへの薬剤感受性を低下させることで、予 後不良につながる可能性がある。それら3剤はCYPの代謝基質で、かつER陽性乳癌の標準治療薬でもある。また、Wnt5aは、PI3K-AKT-mTOR経路とは無関係に、ER 陽性乳がんの予後不良に関与している可能性がある。