2021 Fiscal Year Research-status Report
障害肝における肝障害後肝再生機構の解明と再生促進治療開発：肝切除術の適応拡大へ
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20K17639
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
小西 孝宜 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80865882)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肝線維化 / 肝再生 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究結果より、線維化を伴う肝臓では肝障害後の肝再生が促進されることが示唆されている。また線維化を伴う肝臓の肝再生における特徴は、肝障害部位へのmacrophage集積の亢進である。macrophage集積が肝再生促進に関与しているとの仮説をたて、以下の検討を施行した。
(1)肝線維化マウスモデルでは肝障害前に肝内でのCCl2, CD206, MARCOの発現が正常マウスと比して上昇していたがiNOSの発現に差がないことがrtPCRで明らかとなった。一方で、肝線維化マウスモデルにおける正常マウスに比した上記の分子の発現亢進は肝再生中には認めなかった。
(2)C57BL6マウスにCCl4を長期腹腔内投与することで肝線維化マウスモデルを作成。肝線維化マウスに肝阻血再灌流障害を惹起させた後にコントロール群とchrodronate liposome群(障害後24hと72hに投与)に割付け、96h時点での2群間の肝再生を比較検討した。chrodronate liposome群においてF4/80染色でmacrophage集積の低下を認めるとともに、肝組織の再生低下と障害組織の修復の遅延を認めた。肝再生に関わるサイトカインとしてHGF, EGF, TWEAK, VEGFの肝内での発現をrtPCRにて検討したが、コントロール群とchrodronate liposome群において有意差は認めなかった。
以上より、線維化を伴う肝臓での肝障害後の肝再生促進にmacrophageの集積が関与していることが示唆された。線維化を伴う肝臓にはM2 macrophageが元々多く存在する可能性があるが、macrophageの肝再生に及ぼす影響として周囲微小環境の変化に関して明確な結果を得ることはできなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝線維化マウスモデルでは肝阻血再灌流障害後の肝再生が促進されるという既存データのもと、その機序としてmacrophage集積亢進の肝再生への関与が示唆された。障害肝特有の肝再生機構が明らかとなってきており、概ね順調に進んでいる。macrophageが肝再生を亢進させる詳細なメカニズムに関する結果を得ることはできていないが、線維化を伴う肝臓における急性肝障害後の肝再生機構の検討に関して予定した実験は概ね遂行した。
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| Strategy for Future Research Activity |
近年増加傾向である障害肝として、NASHにおける肝再生機構の解明も重要である。脂肪肝マウス・脂肪肝炎マウスモデルを構築し、脂肪肝・脂肪肝炎における急性肝障害後の肝再生機構の解明ならびに肝再生促進治療を検討する予定である。また、これまでの検討でmacrophageが肝再生に重要な役割を果たしていることは明確であり、macrophageの活性化との関与が報告されるHMGB1やTWEAK/Fn14 singnalingにも焦点をあてて研究を進める。
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| Causes of Carryover |
今年度の研究においては、以前施行したin vivoの実験で採取済みの検体を用いた解析を多く行った。従ってin vivoの実験は予定よりも少なく、次年度使用額が生じた。またコロナウイルスの影響で学会現地参加が見送られたことも次年度使用額が生じた要因である。これら次年度使用額ならびに翌年度分として請求した助成金はマウス購入や抗体・実験試薬購入費用として使用する予定である。
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[Presentation] 肝阻血再灌流障害の低温阻血による肝保護作用とHMGB1動態2021
Author(s)
小西孝宜, 吉留博之, 古川勝規, 高屋敷 吏,久保木 知, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井 望, 賀川真吾, 細川勇, 三島敬, 大塚将之
Organizer
第27回外科侵襲とサイトカイン研究会
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[Presentation] Histopathological growth patterns of colorectal liver metastases2021
Author(s)
小西孝宜, 吉留博之, 古川勝規, 高屋敷 吏,久保木 知, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井 望, 賀川真吾, 細川勇, 三島敬, 大塚将之
Organizer
第30回 日本がん転移学会学術集会・総会
