障害肝における肝障害後肝再生機構の解明と再生促進治療開発：肝切除術の適応拡大へ

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17639
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 小西 孝宜 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80865882)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 肝再生 / 肝線維化 / マクロファージ / 肝阻血再灌流障害

Outline of Annual Research Achievements

当初、脂肪肝・脂肪肝炎マウスモデルにおける肝障害後肝再生メカニズムの解明を計画していたが、研究環境が整わず実施困難となった。よって今年度(最終年度)は、これまでの結果で肝修復に重要な機能を果たすと示されたマクロファージの詳細なメカニズムに着目することとし、特に肝障害時のマクロファージと深く関連するTWEAK/Fn14 pathwayとHMGB1の発現に関して検討した。肝阻血再灌流障害マウスモデルにおいて肝内TWEAK発現は肝修復(阻血再灌流後48h,72h)時に上昇を認めなかった。また肝内Fn14発現と血中HMGB1発現は肝障害(阻血再灌流後8-12h)時に上昇を認めたがそれ以降は速やかに減少した。以上の結果より、上記moleculesは肝再生修復に関わる可能性が低いと考えられた。
研究期間を通じて実施した研究の成果として、線維化を伴う障害肝における急性肝障害後の肝修復機構を明らかとした。線維化を伴う障害肝においては、元来CD206・MARCO陽性M2マクロファージが肝内に多く存在し更なる肝障害時に特異的な反応を呈することが考えられた。具体的には阻血再灌流障害48時間後の肝修復開始時のTNFa,IL-1b,IL-6に代表される炎症性サイトカインの発現が低く急性炎症の遷延が軽減されるとともに、96時間後のマクロファージ・hepatic stellate cellの集積が亢進し壊死領域の貪食を含め肝障害後の創傷治癒反応を顕著に認めた。さらにCD31免疫染色に基づく血管新生(micro vessel density)の亢進も加わり、線維化を伴う障害肝において肝修復が促進されたと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Impact of resection margin status on survival after operation for pancreatic head cancer with extrapancreatic nerve plexus invasion (2022)
  • Author(s): Konishi Takanori、Takano Shigetsugu、Furukawa Katsunori、Takayashiki Tsukasa、Kuboki Satoshi、Suzuki Daisuke、Sakai Nozomu、Hosokawa Isamu、Mishima Takashi、Ohtsuka Masayuki
  • Journal Title: Journal of Surgical Oncology Volume: 126 Pages: 1038～1047
  • DOI: 10.1002/jso.27003
• [Presentation] Borderline resectable膵癌に対する膵切除後再発因子の検討 ～NACによるstromal remodelingに着目して～ (2022)
  • Author(s): 小西孝宜, 高野重紹, 川原健治, 古川勝規, 高屋敷 吏, 久保木 知, 鈴木大亮, 酒井 望, 細川 勇, 三島 敬, 西野仁恵, 大塚将之
  • Organizer: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Clinical outcome of neo-adjuvant chemotherapy for resectable pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Takanori Konishi, Shigetsugu Takano, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki, Satoshi Kuboki, Daisuke Suzuki, Nozomu Sakai, Isamu Hosokawa, Takashi Mishima, Hitoe Nishino, Masayuki Ohtsuka
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [Presentation] Histopathological growth patternから捉えた大腸癌肝転移 (2022)
  • Author(s): 小西孝宜,古川勝規, 高屋敷 吏, 久保木 知, 鈴木大亮, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井望, 細川勇, 三島敬, 西野仁恵, 仲田真一郎, 大塚将之
  • Organizer: 第30回日本がん転移学会学術集会・総会
• [Presentation] Outcome of repeat completion pancreatectomy for pancreatic malignancies in the remnant pancreas (2022)
  • Author(s): Takanori Konishi, Shigetsugu Takano, Katsunori Furukawa, Tsukasa Takayashiki, Satoshi Kuboki, Daisuke Suzuki, Nozomu Sakai, Isamu Hosokawa, Takashi Mishima, Masayuki Ohtsuka
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] Histopathological growth patternは大腸癌肝転移の臨床でどのように有用となるか？ (2022)
  • Author(s): 小西孝宜, 古川勝規, 高屋敷 吏,久保木 知, 高野重紹, 鈴木大亮, 酒井 望, 細川勇, 三島敬, 西野仁恵, 仲田真一郎, 大塚将之
  • Organizer: 第20回日本消化器外科学会大会