2020 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of tumor immune microenvironment after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer
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20K17651
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
阿河 杏介 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (70870343)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / 放射線治療 / CD8+T細胞 / バイオマーカー / 腫瘍免疫微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
局所進行直腸癌の術前化学放射線療法 (Neoajuvant chemoradiation thearpy: NACRT)は、局所制御能により重要な役割を果たしてきたが、全生存や遠隔成績への有効性は示されていない。併用レジメンの著明な進歩がない。一方で、病理学的完全奏功(pathological complete response: pCR)は予後良好な点 は広く認められており、組織学的奏効度が良好な症例は予後が極めて良好であることを示した。これを根拠に、欧米では、Watch and wait policy（W＆W）としてNACRT後clinical CR例に手術なしで観察する治療が注目されている。徐々に認められており、ガイドラインにも記載されるに至っているが、現在はオプション治療に止まるが、その原因は安全な導入の保証がなく、不利益を被る集団が存在する点と、pCR率は20%未満と低い点に問題があるといえる。このため、今後の直腸癌NACRT治療の課題はpCR率の向上であるといえる。我々は現在、NACRTを行っており、症例集積に適している。現在、放射線と免疫の関係が注目を浴び、免疫チェックポイント阻害剤との併用にその期待を集めるが、症例選択に有用なバイオマ ーカーはない。腫瘍免疫微小環境（Tumor Immne microenviroment: TIME)に着眼し、これを詳細に検討することにより、候補となるマーカーを特定したい本研究はNACRT症例のうち、腫瘍免疫微小環境が良好に誘導される症例を絞り込むため、。特にCD8+T細胞に注目し、これを指標として、バイオマーカーの同定を目的とした研究である将来的にはチェックポイントの併用への土台となる研究であり、末梢血中TIME関連バイオマーカーの同定を行い、直腸癌NACRTのpCR率向上のきっかけを作ることである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、マウス大腸癌放射線治療モデルにおけるCD8+T細胞の機能解析として、 腫瘍浸潤CD8+T細胞を解析している。疲弊度の高いT細胞が放射線で上昇することを示したが、、TPEX、TEXの数及び機能解析、FTY720（スフィンゴシン１リン酸阻害剤）を用いて生体内の遊走障害の実験を行った。治療前よりFTY720を投与した例には治療効果が低下するが、治療直前より投与した例では治療効果の抑制が起こらないことが判明した。新規に流入したT細胞ではなく、治療前より存在したT細胞が機能していることが示された。次にRNAseqを行う予定である。
次に、直腸癌NACRT例におけるTLS成熟度分析であるが、深層学習アルゴリズムを用いた病理診断の系の立ち上げを行っている。組織から抽出するRNAに関しては、やや難渋している。現在はコンローるとして、βーアクチンについて成功した。TLSsignatureに注目し、RNA解析を行う。
直腸癌NACRT症例のTIME関連バイオマーカーの同定目的で前向観察研究を企画した。TIME関連バイオマーカーの腫瘍組織からの検出を行う予定である。腫瘍組織からT細胞を採取し、同意にTCRレパトア解析をう。
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| Strategy for Future Research Activity |
新型コロナウイルス感染の蔓延による制限により、円滑に研究を進めることが困難となっている。
腹腔内CD8+細胞の表現型に関しては、Exhaustion関連分子を調べているが、一定の表現型で細胞数及び割合が変化する分画を認めているために、これをRNAシークエンスと関連分子発現アレイを用いて分子のスクリーニングを行い、どの様な点に違いがあるのかを見極めて、迅速化する予定である。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染の蔓延による制限により、円滑に研究を進めることが困難となっている。
腹腔内CD8+細胞の表現型に関しては、Exhaustion関連分子を調べているが、一定の表現型で細胞数及び割合が変化する分画を認めているために、これをRNAシークエンスと関連分子発現アレイを用いて分子のスクリーニングを行い、どの様な点に違いがあるのかを見極めて、迅速化する予定である。
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