RNA編集でCold tumorをHot tumorにする新規癌免疫療法の探求

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17653
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 重安 邦俊 岡山大学, 大学病院, 助教 (70544071)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: RNA editing / 大腸癌 / 化学放射線療法 / ネオアンチゲン

Outline of Annual Research Achievements

大腸癌（CRC）の多くはマイクロサテライト安定型（MSS）であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対する奏効率が低いことが多い。RNA編集はアミノ酸配列を変化させることにより新抗原を産生する。本研究では、化学放射線療法（CRT）によって人工的にRNA編集を誘導し、MSS CRCにネオアンチゲンを生成させた。合計543のCRC標本を系統的に解析し、ADAR1の発現パターンを調べた。In vitroおよびin vivoの実験も行った。RNA編集酵素ADAR1は、マイクロサテライト不安定性の高いCRCで発現が上昇し、ICIとの高い親和性をもたらした。MSSのCRCではADAR1の発現は低かったが、オキサリプラチン（OX）を含むCRTはADAR1を誘導することによりRNA編集レベルを上昇させた。免疫組織化学的解析から、CAPOX（カペシタビン＋OX）放射線療法を受けたCRC患者では、手術のみを受けたCRC患者のADAR1発現と比較して、ADAR1のアップレギュレーションが示された（p＜0.001）。他のレジメンと比較して、OXを用いたCRTは、1型インターフェロンをトリガーとするADAR1の発現誘導を介して、MSS CRC細胞株（HT29およびCaco2、p＜0.001）のRNA編集を効果的に誘導した。OXによるCRTは、ネオアンチゲン候補であるサイクリンIのRNA編集を促進した。ネオアンチゲンは、OX-CRTレジメンによるRNA編集によって人為的に誘導することができる。CRTはRNA編集を介してプロテオミクスの多様性を促進できる。