Role of fibroblasts in the colorectal cancer metastasis niche

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17664
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 水越 幸輔 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (20794605)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大腸癌 / 転移 / CAFｓ

Outline of Annual Research Achievements

癌死亡の90％は転移に起因しているが、転移のメカニズムは未だ明らかでない。大腸癌細胞が遠隔臓器に転移した後、癌細胞の増殖を促進するための微小環境（ニッチ）が形成されることが知られている。しかしながら、転移ニッチは血管構成細胞や炎症免疫細胞などの様々な非癌細胞より構成されており、癌細胞増殖に重要な遺伝子やシグナルの同定は不十分である。申請者は、転移巣に存在する線維芽細胞 (carcinoma-associated fibroblasts: CAFs) が転移ニッチを形成し、癌細胞の増殖に重要な役割を演じていると推測している。申請者は、患者大腸癌を模倣した patient-derived xenograft (PDX)モデルを樹立し、単一癌細胞よりも上皮系/間葉系の性質を有した癌細胞集団がより顕著に転移を形成することを明らかにした実績がある (Mizukoshi K., et al., International Journal of Cancer, 2019, In press, DOI:10.1002/ijc.32672、研究代表者が筆頭著者)。本研究では、大腸癌PDXモデルを使用し、転移ニッチにおけるCAFsの役割を明らかにし、転移巣での癌細胞増殖に必須な遺伝子やシグナル伝達を同定し、前臨床マウスモデルを使用した新規転移抑制治療の基礎を確立することを目標とする。
大腸癌小組織を高度免疫不全NOGマウスに皮下移植しPDXモデルを作製している。現在６例の移植が完了している。１例のPDXマウスモデルの肝臓と肺より線維芽細胞を抽出した。現在培養条件を検討中である。
転移巣由来CAFsおよびコントロール線維芽細胞のmyCAF,iCAF,apCAF stateを調べ、in vitro, in vivoの実験に用いる線維芽細胞を選別する。
患者１０例よりPDXマウスを樹立し十分な検体数を確保する。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

大腸癌小組織を高度免疫不全NOGマウスに皮下移植しPDXモデルを作製している。現在６例の移植が完了している。１例のPDXマウスモデルの肝臓と肺より線維芽細胞を抽出した。現在培養条件を検討中である。

Strategy for Future Research Activity

転移巣由来CAFsおよびコントロール線維芽細胞のmyCAF,iCAF,apCAF stateを調べ、in vitro, in vivoの実験に用いる線維芽細胞を選別する。
患者１０例よりPDXマウスを樹立し十分な検体数を確保する。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症にて予定されていた実験の一部の遂行が不能になったため。

Research Products

• [Journal Article] Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state (2020)
  • Author(s): Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Koyama Y, Sulidan K, Komiyama H, Saeki H, Ohtsuji N, Ito Y, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K, Orimo A.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 146 Pages: 2547-2562
  • DOI: 10.1002/ijc.32672.
  • Peer Reviewed