Analysis of lysosomal metabolism in pancreatic cancer

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17665
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵臓癌 / Lysosome酵素 / オートファジー / マイトファジー / 遺伝子治療 / 膵切除

Outline of Annual Research Achievements

膵臓癌細胞を用いて代謝が活性化するLysosome酵素を網羅的に解析し、標的酵素として糖代謝に関与する酸性αグルコシダーゼ（GAA)、スフィンゴリン脂質代
謝に関与するグルコセレブロシダーゼ（GBA）、酸性セラミダーゼ（AC)を特定した。それぞれの酵素を標的とした遺伝子治療法を開発し、細胞レベル、動物実験レベルにおいて抗腫瘍効果を検証した。それぞれの酵素阻害阻害で細胞増殖抑制効果を認めた。アデノウイルスにshGAAを搭載した新規ウイルスベクターを作成し、マウス皮下腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖抑制効果を認めた。生存率の延長を認めた。AAV8にshACを搭載した新規ウイルスベクターを作成し、同様にマウス皮下腫瘍モデルにおいて、腫瘍増殖抑制効果と生存率延長を認めた。siRNA法を用いてGBAを阻害し、膵癌細胞のアポトーシス誘導、異常ミトコンドリアの蓄積、オートファジー阻害を確認した。膵臓癌におけるトロンボモジュリンの働きを解析し、トロンボモジュリン高発現により膵癌切除後の予後が良好であることを明らかにした。肝胆膵悪性腫瘍に対する放射線治療においてNF-κBを抑制し、抗腫瘍効果の増強を確認した。肝胆膵悪性腫瘍に対する線維化マーカーについて解析した。門脈に接する膵臓癌が予後不良であることを示した。膵臓手術における術後の血液検査所見及び画像所見から穿刺ドレナージを要する膵液瘻の評価をおこなった。膵臓切除後の血液検査において血小板/リンパ球比が予後増悪に寄与することを明らかにした。得られた成果は国内外の腫瘍学会において口演の発表を行った。英文誌への報告を行った。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer (2022)
  • Author(s): Yanagaki M, Shirai Y, Shimada Y, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Takada N, Haruki K, Furukawa K, Uwagawa T, Kobayashi H, Ikegami T
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 43 Pages: 826-837
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac060
  • Peer Reviewed
• [Presentation] NF-kB inhibitors induce FSCN1 expression through miR-145a-5p in pancreatic cancer metastasis (2022)
  • Author(s): Yanagaki M, Shirai Y, Saito N, Hamura R, Taniai T, Horiuchi T, Takada N, Tsunematsu M, Gocho T, Ikegami T
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会総会
• [Presentation] Minimally invasive laparoscopic extensive central and distal pancreatectomy (2022)
  • Author(s): Shirai Y, Gocho T, Sakamoto T, Tsunematsu M, Okui N, Hamura R, Tanji Y, Yanagaki M, Horiuchi T, Shiozaki H, Onda S, Ikegami T
  • Organizer: Joint Congress of the 26th Meeting of International Association of Pancreatology and the 53rd Annual Meeting of Japan Pancreas Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 癌代謝メカニズムに着目し、抗癌剤耐性を改善する (2022)
  • Author(s): 白井祥睦，後町武志，羽村凌雅，柳垣 充，谷合智彦, 丹治芳明, 恒松 雅, 奥井紀光, 塩崎弘憲, 坂本太郎, 恩田真二, 池上 徹
  • Organizer: 第54回制癌剤適応研究会
• [Presentation] 膵頭部癌における膵頭十二指腸切除術後最大血小板/リンパ球比が示すがん再発と長期予後 (2022)
  • Author(s): 白井祥睦, 後町武志, 羽村凌雅, 恒松 雅, 堀内 尭, 奥井紀光, 鈴木文武, 塩崎弘憲, 坂本太郎, 春木孝一郎, 古川賢英, 恩田真二, 大木隆生, 池上 徹
  • Organizer: 第122 回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Methods of laparoscopic extensive distal and central pancreatectomy (2022)
  • Author(s): 白井祥睦, 後町武志, 恩田真二, 堀内 尭, 奥井紀光, 坂本太郎, 羽村凌雅, 柳垣 充, 恒松 雅,丹治芳明, 谷合智彦, 春木孝一郎, 古川賢英, 池上徹
  • Organizer: 第34回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [Presentation] Maximum platelet to lymphocyte ratio predicts outcome of pancreaticoduodenectomy in patients with pancreatic head cancer (2022)
  • Author(s): 白井祥睦, 後町武志, 羽村凌雅, 柳垣 充, 坂本太郎, 春木孝一郎, 古川賢英, 恩田真二, 柴 浩明, 池上 徹
  • Organizer: 第77回日本消化器外科学会学術集会
• [Presentation] 上腸間膜静脈閉塞および胃・十二指腸との交通を伴った膵巨大粘液癌に対して施行した膵全摘出術 (2022)
  • Author(s): 白井祥睦, 恩田真二, 羽村凌雅, 堀内 尭, 恒松 雅, 奥井紀光, 坂本太郎, 後町武志, 丹治芳明,塩崎弘憲, 池上 徹
  • Organizer: 第49回日本膵切研究会
• [Presentation] 膵臓癌におけるトロンボモジュリンの働き. (2022)
  • Author(s): 白井祥睦, 後町武志, 羽村凌雅, 恒松 雅, 柳垣 充, 谷合智彦, 坂本太郎, 堀内 尭, 奥井紀光, 塩崎弘憲, 春木孝一郎, 古川賢英, 恩田真二, 柴 浩明, 池上 徹
  • Organizer: 第20回日本消化器外科学会大会
• [Presentation] 腹腔鏡下脾温存膵体尾部切除術における血行動態に着目した手技の工夫 (2022)
  • Author(s): 白井祥睦, 恩田真二, 羽村凌雅, 堀内 尭, 恒松 雅, 奥井紀光, 坂本太郎, 後町武志, 柳垣充, 丹治芳明, 塩崎弘憲, 安田淳吾, 春木孝一郎, 古川賢英, 池上 徹
  • Organizer: 第35回日本内視鏡外科学会総会
• [Presentation] NF-kB阻害剤による膵癌肝転移抑制におけるmiRNA解析 (2022)
  • Author(s): 柳垣 充，白井祥睦，斉藤庸博，羽村凌雅，谷合智彦，丹治芳明，春木 孝一郎，古川賢英，恩田真二，後町武志，池上 徹
  • Organizer: 第31回日本癌病態治療研究会
• [Presentation] NF-kB inhibitors suppress pancreatic cancer metastasis by downregulating FSCN1 expression through miR-145a-5p (2022)
  • Author(s): Yanagaki M, Shirai Y, Saito N，Hamura R，Taniai T, Tanji Y，Tsunematsu M，Sakamoto T，Ikegami T
  • Organizer: 第53回日本膵臓学会大会・第26回国際膵臓学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵癌における酸性βグルコシダーゼ阻害はマイトファジー不全とアポトーシスを誘導する (2022)
  • Author(s): 柳垣 充，白井祥睦, 嶋田洋太, 羽村凌雅，谷合智彦, 堀内 尭，春木孝一郎，古川賢英, 小林博司, 池上 徹
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会
• [Presentation] 膵癌における酸性βグルコシダーゼ(GBA)阻害はマイトファジー障害とエネルギー代謝不全を誘導する (2022)
  • Author(s): 柳垣 充，白井祥睦，羽村凌雅，谷合智彦，堀内 尭，春木 孝一郎，古川賢英，奥井紀光，坂本太郎，後町武志，池上 徹
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会