代謝リモデリングを介した膵癌進展メカニズムの解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17693
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 伊東山 瑠美 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (50868172)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 膵癌 / 代謝リモデリング / セリン / PHGDH / メチル化

Outline of Annual Research Achievements

がん細胞における代謝は正常細胞と異なることが知られており、がん細胞はそれを取り巻く微小環境に順応すべく、その代謝経路をリモデリングしていると考えられている。中でもアミノ酸は広範な代謝経路に関与するためfocused metabolomicsの対象として有用であるとされ、近年がん患者と健常者の血中アミノ酸濃度を測定し比較することでがんスクリーニング検査が開発され、その結果はがん種毎に特異的な変化を示すことが分かってきた。
通常、難治癌である膵癌患者の栄養状態は不良であり、amino acid malnutritionであるとされる一方で、膵癌患者の血中セリン濃度が高値であることが報告されている。アミノ酸の中でも特にセリンに着目した。セリンは非必須アミノ酸の一種で、取り込み以外に生合成経路が存在する。解糖系から分岐するセリン生合成系酵素のタンパク発現レベルと予後との関連はこれまで複数のがん種で報告が散見されるが、解糖系からセリン生合成へ代謝シフトが起こる分子メカニズムは明らかでない。
本研究では膵癌においてはセリン生合成酵素の一つであるPHGDH高発現症例が予後不良であり、高発現症例の血中セリン濃度が高値であることを明らかにした。また増殖能の維持のためにセリン生合成を亢進させるメカニズムとして、既知の機序以外に、DNAメチル化というエピジェネティックな機序が関与していることも明らかにした。さらにin vitroでの検証を、マウスを用いたin vivoでも検証し、セリン欠乏食が膵癌に対して抗腫瘍効果を持つ可能性を示した。これらの研究で得られた結果を総合すると、今後の膵癌に対する個別化医療への発展や、新たな予後予測因子の創出につながり、臨床的意義は大きいと考えられる。

Research Products

• [Presentation] P H G D H promoter 領域のメチル化膵癌は、セリン生合成を亢進することで予後に悪影響を及ぼす (2021)
  • Author(s): 伊東山 瑠美, 石本 崇胤, Luke Bu, 米村 敦子, 三宅 慧輔, 北村 文優, 秋山 貴彦, 林 洋光, 今井 克憲, 山下 洋市, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会