免疫の司令塔Ｔ細胞に着目した大動脈解離の病態解明と薬物療法の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K17733
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 眞島 涼平 久留米大学, 医学部, 助教 (60811073)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: T細胞 / 脂質代謝 / FAK

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、T細胞の機能に着目して大動脈の病態を解明することである。我々は浸透圧ポンプを用いたβ-アミノプロピオニトリル(コラーゲン架橋阻害薬)、およびアンジオテンシンII(BAPN+AngII)の持続注入により大動脈解離のマウスモデルを作成した。そして接着斑キナーゼ(Focal adhesion kinase: FAK)が大動脈解離に中心的な役割を持つことを明らかにした。FAK阻害薬を投与した解離モデルマウスのトランスクリプトーム解析によりFAK阻害薬がT細胞、B細胞の分化・活性化を抑制することを突き止めた。我々の研究で同定された解離関連遺伝子の制御ネットワーク分析より大動脈解離と脂肪酸代謝が関連していることが示唆された。近年の研究では、T細胞は分化に伴い代謝プログラムが変化し、制御性T細胞では脂肪酸酸化経路が亢進することが報告されていることから、T細胞が免疫系の制御を介して解離病態を制御するとの仮説を立てた。解離モデルの解離刺激後かつ発症前において傍大動脈脂肪組織に対するトランスクリプトーム解析を施行した。その結果、解離発症前にIL-6の増加、Th2サイトカインの増加、Th1サイトカインの減少、マクロファージ走化因子の増加、T細胞走化因子の減少、マクロファージマーカーの増加、T細胞マーカーの減少、脂肪代謝関連遺伝子の減少を認めた。解離発症前に傍大動脈脂肪組織では顕著な免疫応答の変動が起こっていた。これらの変動は全体的には大動脈組織で見られる変動と類似していたが、T細胞では相反する結果も見られた。同時に脂肪組織では本来の機能である脂肪代謝の機能が低下していた。解離病態において大動脈組織と傍大動脈脂肪組織は空間的に近接しており、1つの免疫応答システムとして働いていることが示唆された。今後は、免疫応答や脂質代謝の観点からこれらの組織の相互作用を検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Ying and yang of stat3 in pathogenesis of aortic dissection. (2021)
  • Author(s): Aoki H, Majima R, Hashimoto Y, Hirakata S, Ohno-Urabe S
  • Journal Title: J Cardiol Volume: 77 Pages: 471-474
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.10.010
  • Open Access
• [Presentation] The role of FAK in murine model of aortic dissection (2022)
  • Author(s): Ryohei Majima, Hiroki Aoki, Ryo Shibata, Eichi Nakao, Yohei Hashimoto, Makiko Hayashi, Sohei Ito, Satoko Ohno-Urabe, and Yoshihiro Fukumoto
  • Organizer: The 86th Annual Scientific Meeting of the JCS, March 11 - 13, 2022
• [Presentation] 大動脈解離病態における細胞老化の関与 (2021)
  • Author(s): 中尾英智、青木浩樹、眞島涼平、橋本洋平、柴田怜、林真貴子、大野-浦部聡子、古荘文、西田憲文、平方佐季、福本義弘
  • Organizer: 第130回 日本循環器学会九州地方会（2021年6月26日：沖縄、オンライン）
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2021)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata and Y. Fukumoto
  • Organizer: The 5th JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research (2021年9月11日〜12日：大阪、オンライン)
• [Presentation] The role of cellular senescence in aortic dissection (2021)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno- Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata and Y. Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2021, London, UK, October 27 - 30, 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of FAK in aortic dissection: potential role in aortic interstitial cells (2021)
  • Author(s): R. Majima, H. Aoki, R. Shibata, E. Nakao, Y. Hashimoto, M. Hayashi, S. Ito, S. Ohno-Urabe, and Y. Fukumoto
  • Organizer: ESC Congress 2021, London, UK, October 27 - 30, 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Role of Cellular Senescence in Aortic Dissection (2021)
  • Author(s): E. Nakao, H. Aoki, R. Majima, Y. Hashimoto, R. Shibata, M. Hayashi, S. Ohno-Urabe, A. Furusho, N. Nishida, S. Hirakata and Y. Fukumoto
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2021, Boston, USA, November 13 - 15, 2021
  • Int'l Joint Research
• [Book] マウス大動脈解離モデル. モデル動物の作製と利用－循環器疾患2021. (2021)
  • Author(s): 西田憲史, 中尾英智, 橋本洋平, 眞島涼平, 伊東壮平, 青木浩樹
  • Total Pages: 280-289
  • Publisher: エル・アイ・シー
  • ISBN: 978-4-900487-58-1