The molecular mechanisms underlying MAPK signaling upon mu-opioid receptor activation.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K17780
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55050:Anesthesiology-related
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center (2021-2022); Kyoto University (2020)
• Principal Investigator: Miyai Yoshimitsu 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 展開医療研究部, 研究員 (10785463)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: オピオイド / MAPK / 呼吸抑制 / 翻訳後修飾

Outline of Final Research Achievements

This study found that neither the MOP phosphorylation nor the association of MOP with β-arrestin is essential for the MAPK signaling downstream of the μ-opioid receptor. Although the previous research assumed that the recruitment of β-arrestin to MOP is critical for MAPK activation, we showed that Gi/o cooperates with b-arrestins to drive MAPK signaling. We further showed that the molecular associations in clathrin-coated pit formation are essential in driving MAPK signaling. However, we could not reveal the physiological significance of the MAPK signaling as we could not complete experiments using mice.

Free Research Field

麻酔科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでは、μオピオイド受容体へβアレスチンをリクルートする強度が、それぞれのリガンド（オピオイド）の副作用の強さと相関すると想定されていた。その為、μオピオイド受容体へのリクルート強度はβアレスチンバイアスとして評価され、βアレスチンバイアスの少ない薬剤を探索すれば、副作用の少ないオピオイドを見出せると考えられてきた。しかし、近年、リガンドバイアスと副作用発現との関連性を疑問視する本研究成果も報告されつつあった。本研究は、シグナルの活性化にはリガンドバイアスとは別の因子が関与することを示唆し、その分子機序の一端を明らかにした点で意義があると考える。