植物性エストロゲン摂取による脳動脈瘤の破裂予防効果とメカニズムの検討

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K17889
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 木村 哲朗 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (00467250)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 脳動脈瘤 / 動物モデル / 植物性エストロゲン

Outline of Annual Research Achievements

脳動脈瘤破裂は死亡率が高く、生存患者しても社会復帰困難な障害を残すことが多い重篤な疾患である。脳動脈瘤破裂の危険因子の一つとして閉経後女性が知られておりエストロゲンの保護効果が示唆されているが、心血管保護を目的とした臨床試験ではエストロゲン補充による種々の有害事象が明らかとなっている。植物性エストロゲンは組織特異性と共に様々な程度のアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性を示す食物由来のエストロゲン様化合物である。植物性エストロゲンの食事での摂取は、特に長期間摂取を考慮すると、脳動脈瘤破裂予防の有望かつ実用的な治療アプローチとしての可能性を有する。本研究では、植物性エストロゲンの脳動脈瘤破裂保護効果およびメカニズムの解明を目指している。初年度はマウス脳動脈瘤モデルを用いて、代表的な植物性エストロゲンであるダイゼインの腸内細菌代謝産物であるエクオールが、内因性エストロゲンが低値である雄マウスおよび卵巣摘出雌マウスおよび循環エストロゲンを有する偽手術雌マウスの脳動脈瘤形成率および破裂率に及ぼす影響について比較、検討を行なった。
当該年度は、エクオールの前駆体ダイゼインの食餌性摂取による脳動脈瘤の形成および破裂予防効果の検証を行なった。最終年度はエストロゲン受容体サブタイプ（ERS2）特異的ノックアウトマウスおよび薬理学的遮断を利用して、エストロゲンの保護効果に対するエストロゲン受容体サブタイプ寄与の検証を行いたい。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当該年度は、エクオールの前駆体ダイゼインの食餌性摂取による脳動脈瘤の形成および破裂予防効果の検証を行なった。同様にエストロゲン受容体サブタイプ（ERS2）特異的ノックアウトマウスおよび薬理学的遮断を利用して、エストロゲンの保護効果に対するエストロゲン受容体サブタイプ寄与の検証を行う予定であったが、当該年度中には研究を進めることができなかったため、やや遅れているとした。
本研究ではマウス脳基底槽に定位的にエラスターゼを局所投与する事で脳血管中膜弾性板の破壊を引き起こし、さらに薬剤誘発性高血圧によるshear stressを脳血管に加える事で、80％の確率で脳動脈瘤が発生するマウス脳動脈瘤モデルを用いる。薬剤誘発性高血圧を誘導するために用いるDOCA(Deoxycorticosterone acetate)は海外製剤で輸入により調達しているがコロナ禍において供給が安定していない。入手できた分のDOCAを用いてエクオールでの脳動脈瘤動物モデル実験を行うことができたが、当初の計画よりは遅れている。また遺伝子改変マウスの発育も遺伝子バックグラウンド調整などから遅れていることも全体の遅れの原因となっている。

Strategy for Future Research Activity

今後はエストロゲン受容体サブタイプ（ERS2）特異的ノックアウトマウスおよび薬理学的遮断を利用して、エストロゲンの保護効果に対するエストロゲン受容体サブタイプ寄与の検証を継続して行いたい。一方で、実験に必要なDOCA調達や遺伝子改変マウスの発育が進まないなど計画が予定通り進行できない場合は、他のメカニズムの検証を含めた代替実験も考慮したい。

Causes of Carryover

動物モデル作成薬物の調達および遺伝子改変マウスの発育が思うように進んでいないために実験に遅滞がみられ、残余額が生じている。次年度には本年度の研究継続に加えて、計画実験の遂行および代替実験も含めて研究を加速させ、未使用分を活用することを計画している。