2021 Fiscal Year Annual Research Report
出血性脳卒中の新たな治療ターゲットとしてのferroptosisの解明
| Project/Area Number |
20K17926
|
|---|
| Research Institution | Gifu University |
|---|
Principal Investigator |
松原 博文 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (00800244)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 出血性脳卒中 / フェロトーシス / 急性脳障害 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
In vivo系においてナイロン糸を用いた穿孔型SAHモデルを用いて早期CBFの低下がSAH後亜急性期の生存率や高次脳機能障害、神経学的異常所見の悪化に関与していることを見出した。その原因として脳皮質の炎症細胞誘導、血液脳関門破綻が寄与していることも発見しており、これについては論文化している(JSCVD 2021)。
これまでに、SAH導入後早期から脳内に微小血栓が蓄積し、予後悪化に繋がることが報告されており、ここに着目し、抗血栓作用を有するナファモスタットを用いてSAHへの有効性について検討した。結果、SAH導入直後からナファモスタットを投与すると、導入1日後の神経学的所見が有意に改善し、脳実質においては血栓形成に関与するトロンビンの発現を有意に低下させていることを見出した。In vitro系においてはヒト脳微小血管内皮細胞を用いて、SAH病態を模倣した低酸素・トロンビン処置に対するナファモスタットの有効性について検討した。ウエスタンブロットにおいてp-38のリン酸化及び、ICAM-1の発現を抑制し、これがナファモスタットの作用機序と考えられた。これについては論文化している(J Pharmacol Sci 2021)。SAH後に生じる微小血栓と鉄蓄積との関与は明らかであり、ferroptosis抑制が関与した可能性が示唆された。
これまで使用してきたSAHモデルにおいて、導入１日後の術側脳サンプルを用いたウエスタンブロットでferroptosis関連因子の発現について検討を行った。しかし、今回の検討ではGPX-4、4HNE共にsham群との有意差を見出せなかった。SAH後の脳損傷にferroptosisが関与していることは明らかであり、今後は脳全体ではなく、皮質・白質・海馬など、より細部への影響や変化について検討を行う必要がある。
|
