2022 Fiscal Year Annual Research Report
膠芽腫に対するアミノ酸代謝酵素を標的とした分化誘導療法の前臨床研究
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20K17980
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
山室 俊 日本大学, 医学部, 助教 (30790886)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膠芽腫 / 神経膠腫幹細胞 / 腫瘍免疫 / 分化誘導 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膠芽腫に対する新規治療法として、神経膠芽腫幹細胞を標的とした分化誘導療法の開発およびその効果の検討を行うべく、本研究を行なった。我々は、先行研究により神経膠腫幹細胞では分化した通常の膠芽腫細胞に比べ、indoleamine 2,3-dioxygenase 1(IDO1)が強く発現していることを確認している。IDO1はトリプトファンの代謝酵素であり、自己免疫を抑制する作用を持つことが報告されている。先行研究やこれまでの報告から、IDO1を阻害することにより、インターフェロンベータの発現を介して、神経膠腫幹細胞を含む膠芽腫細胞の分化が促進されると考え、本研究を開始した。本研究では広く基礎実験に用いられている市販のヒト悪性神経膠腫細胞株U-87MG、U-251MG、手術患者検体より樹立した神経膠腫幹細胞株、およびU-87MG、U-251MGを無血清培地で培養して樹立した神経膠腫幹細胞モデル細胞株のRev-U-87MGおよびRev-U-251MGを用いている。IDO1阻害剤のindoximodを神経膠腫幹細胞の細胞株に投与したところ、形態学的変化として神経膠腫幹細胞株のsphereが小さくなり、一部接着細胞化した。また、神経膠腫幹細胞のマーカー分子であるNanog、Nestin、Sox2のタンパク発現が減少した。これらの実験結果を受けて、動物実験を行なった。動物実験として、免疫不全マウスの脳内に各種細胞株の細胞を移植する実験系を確立し、移植後マウスに対するindoximod投与による治療の効果を検討した。結果として、indoximodで治療したマウス群は、無治療群のマウスよりも有意に生存期間が延長した。しかし、indoximod投与群と膠芽腫の標準治療薬であるtemozolomide投与群とで生存期間を比較したところ、両者に有意差は認められなかった。
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